7月15日，中国科学院上海药物研究所研究员郭跃伟团队、烟台新药创制山东省实验室研究员徐宝福团队，联合中国科学院上海感染与免疫研究所研究员王程远、中国海洋大学教授王长云团队，系统针对非柔性eunicellane二萜骨架合酶的生物合成机制以及相关的非柔性机理进行研究，回答了eunicellane家族化合物特有的构象动态变化问题，为eunicellane家族化合物的合成生物学生产体系构建以及构象控制等奠定了理论基础。相关研究发表于《自然—通讯》。

Eunicellane家族天然产物是一种具有独特6,10-双环碳骨架的二萜化合物，多显示良好的生物活性，使其成为药物开发的重要候选化合物。然而，这些化合物含量较低，且多数生物合成途径未被解析，限制了药物研发进程。

研究团队利用基因组挖掘技术找到了可催化二萜前体GGPP形成非柔性eunicellane骨架的功能酶MicA，并提出了eunicellane二萜骨架柔性的调控机制：eunicellane骨架中桥接碳原子的立体化学特性（顺式/反式）以及相邻双键的立体化学特性（顺式/反式）共同决定了骨架的柔性。通过选择合适的桥接碳原子和相邻双键的立体构型，可以合成具有特定柔性的eunicellane二萜骨架。

同时，通过同位素标记实验和量子化学计算等方法，研究团队确定了MicA的催化机制，并将其与已知其他eunicellane合酶的催化机制进行了比较，加深了对eunicellane二萜类化合物生物合成途径的理解。进一步研究发现，MicA蛋白结构中，V220和L221这两个残基可能参与调控产物立体化学。

首个非柔性eunicellane合酶MicA的发现与机制解析。图片来源于《自然—通讯》

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50209-z