科学家设计了一种基因编辑工具，可以改变活小鼠肠道微生物组中的细菌。7月10日，相关研究成果发表于《自然》。

对小鼠体内的肠道细菌进行基因编辑一直具有挑战性。图片来源：Robert F. Bukaty/AP via Alamy

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该工具是一种碱基编辑器，可以修改小鼠肠道内90%以上大肠杆菌菌落的靶基因。“我们一直梦想能够做到这一点。”法国巴黎生物技术公司Eligo Bioscience的联合创始人、合成生物学家Xavier Duportet说。

此前，几个研究团队已经使用CRISPR-Cas编辑工具杀死小鼠肠道中的有害细菌。但是Duportet和同事想在不杀死细菌的情况下，编辑肠道微生物组中的细菌。

为此，他们使用了碱基编辑器，在不破坏DNA双链的情况下，将一个核苷酸碱基与另一个碱基交换——例如，将A转化为G。但到目前为止，基本编辑器未能修改足够的目标细菌群体以使其有效。 

为了克服这些障碍，研究团队设计了一种运载工具，使用噬菌体—— 一种感染细菌的病毒的成分，来定位在肠道环境中表达的几种大肠杆菌受体。该运载工具携带一个针对特定大肠杆菌基因的碱基编辑器。同时，研究人员改进了该系统，以防止它传递的遗传物质在细菌内部复制和传播。 

接下来，研究团队将这种碱基编辑器植入小鼠体内，并用它将大肠杆菌中产生β-内酰胺酶的基因中的A转化为G，β-内酰胺酶会促使细菌对几种抗生素产生耐药性。在小鼠接受治疗约8小时后，大约93%的目标细菌已被编辑。

研究人员随后调整了碱基编辑器，使其能够修饰大肠杆菌基因，该基因产生一种被认为在几种神经退行性疾病和自身免疫性疾病中起作用的蛋白质。在小鼠接受治疗3周后，经过编辑的细菌比例为70%左右。在实验室中，研究人员还可以使用该工具编辑引起肺炎感染的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌菌株。这表明编辑系统可以适应不同的细菌菌株和物种。

德国亥姆霍兹RNA感染研究所化学工程师Chase Beisel表示，这种碱基编辑系统代表了在开发能够直接编辑肠道内细菌的工具方面的“关键飞跃”。他补充道，这项研究“开启了编辑微生物以对抗疾病的可能性，同时防止了基因工程DNA的传播”。

Duportet和同事下一步计划开发微生物组驱动疾病的小鼠模型，以测量特定的基因编辑是否对其健康有益。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07681-w