6月26日，中国科学院上海药物研究所研究员段佳团队联合徐华强团队，首次解析了Gq偶联的KISS1R与内源性最短有效多肽kisspeptin-10（KP-10）和多肽类似物TAK-448的复合物结构，揭示了多肽激动剂与KISS1R的相互作用机制，为未来基于结构的药物设计奠定了坚实基础。相关研究在线发表于《细胞报告》。

KISS1R是一种A类G蛋白偶联受体，主要与Gq/11蛋白偶联。亲吻素（kisspeptin）是一种前体蛋白，通过蛋白酶解生成多种生物活性短肽，其中KP-10是体内具有基础激活效力的最短长度kisspeptin。kisspeptin被发现是促性腺激素释放激素（GnRH）分泌的刺激剂，而GnRH对于青春期发育和女性排卵至关重要，是哺乳动物基础生育功能的核心激素。

为了克服kisspeptin在体内的降解和快速清除问题，药物化学家们开发了TAK-448等KP-10类似物，这些化合物显示出比kisspeptin更好的生物活性和更长的作用时间。

研究团队发现，KISS1R的外周环（ECLs）在受体激活中起着关键作用，同时探明了TAK-448（KP-10类似物）在激活效力上优于KP-10的原因。与其他Gq偶联受体相比，KISS1R的TM6区域在受体内侧展示了独特的角度偏离。该研究进一步强调了受体TM5-ICL3-TM6区域在下游Gq偶联中的重要性，KP-10和TAK-448在KISS1R的配体结合口袋中采用了相似的构象，表明特定残基对于配体识别和受体激活具有重要影响。

研究的主要结果和发现。图片来源于《细胞报告》

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114389