作者:陈斯斯,鲍晓璐 来源:澎湃新闻 发布时间:2024/4/22 15:29:49
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上海团队发布研究成果,为抗心脏衰老提供新靶向治疗理论依据

 

近日,上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海精准医学研究院张家毓团队、卞迁团队和第四军医大学马恒团队合作在《核酸研究》(《Nucleic Acids Research》)(影响因子14.16)上发表一项研究成果,揭示了非分裂端粒缩短诱发心肌细胞衰老的分子机制,确定了短端粒驱动心肌加速衰老的关键因素FOXC1,并为抗心脏衰老提供了新靶向治疗的理论依据。


发布的论文。上海交通大学医学院附属第九人民医院 供图

4月22日,上海交通大学医学院附属第九人民医院研究团队介绍,端粒是位于线状染色体末端的一小段DNA蛋白质复合体,其功能是保持基因组的完整性和稳定性。正常情况下,端粒会随着每一次细胞分裂逐渐变短,一旦过短,就会引发持续的DNA损伤反应,诱导细胞衰老,最终导致细胞停止分裂,因此端粒缩短也被认为是衰老的标志。

此前研究发现,除细胞分裂造成端粒缩短外,短端粒与心血管疾病也存在相关,但端粒是否直接或间接参与疾病进展、短缩的端粒如何独立于基因突变驱动心功能障碍、调节短端粒的染色体三维结构能否对心肌细胞产生影响等问题仍未明确。

“我们通过对比正常人群和心力衰竭人群心肌端粒长度,发现心衰患者端粒长度较正常人群缩短,但短端粒如何影响心力衰竭过程仍有待阐明。”张家毓表示。

对此,研究团队通过端粒酶抑制,把健康人源诱导性干细胞(hiPSC)建立短端粒的hiPSC并进行心肌细胞分化实验。研究结果均揭示了在没有任何突变及应激刺激下,心肌细胞端粒短缩可诱发心肌功能障碍并进入衰老状态。

此外,研究团队还进一步研究端粒缩短对心肌细胞染色质构象和基因表达的影响。最终研究结果充分论证了端粒缩短,会引起心肌细胞中的染色质构象改变,导致不同染色体细胞核空间中的分布及相互作用明显减少,引起近端粒末端染色质的三维压缩构象丢失,造成靠近端粒末端的基因表达明显上调。

此外,研究团队通过对心衰患者的组织芯片进行端粒TelCQ-FISH和免疫组织化学染色,发现转录因子FOXC1在短端粒心肌细胞中显著上调。使用慢病毒对正常心肌细胞及短端粒心肌细胞中的FOXC1调节显示,FOXC1过表达会导致衰老标志物p21/p16和SA-β-gal阳性心肌细胞的比例显著增加、线粒体氧化呼吸能力降低、收缩失调;相反,在衰老心肌细胞中下调FOXC1则能有效改善心肌功能。

上述研究通过调节短端粒的染色体三维结构,明确了端粒长度与FOXC1间的相关性作用,有效验证了FOXC1对心肌细胞的影响,揭示了FOXC1的上调对心肌细胞衰老、线粒体功能降低和收缩功能障碍具有驱动作用。

该研究获得国家自然科学基金、上海浦江人才计划等项目资助,由上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海精准医学研究院张家毓团队、卞迁团队和第四军医大学马恒团队合作完成。上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海精准医学研究院李宾、熊蔚瑶、左武、石元元为共同第一作者,上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海精准医学研究张家毓、卞迁和第四军医大学马恒为共同通讯作者。


 
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