作者:曹年润 来源:澎湃新闻 发布时间:2024/4/22 11:47:26
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“潜伏”15年,首个治疗NRAS突变晚期黑色素瘤靶向药获批

 

·此次附条件批准后,科州药业还需要完成一项III期确证性研究,评价妥拉美替尼胶囊对比研究者选择的联合化疗在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性。目前该研究正在进行中。

妥拉美替尼。图片来源:科州药业

近日,国家药品监督管理局(NMPA)官方网站公示,上海科州药物研发有限公司(以下简称“科州药业”)的创新药妥拉美替尼(商品名:科露平)获批上市,用于含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变晚期黑色素瘤患者。这是全球首个获批用于NRAS突变黑色素瘤的靶向药物。

据悉,恶性黑色素瘤(MM)是起源于表皮黑色素细胞或色素痣的一种高度恶性肿瘤,多发生于皮肤,居皮肤恶性肿瘤第3位。中国每年新发黑色素瘤患者约20000人,中位发病年龄50-69岁,近年来发病率呈现快速上升趋势,疾病负担逐年加重。

NRAS 和 BRAF是人类黑色素瘤中突变率最高的两个驱动基因。据相关统计,中国NRAS突变黑色素瘤约占所有黑色素瘤的10.4-12.6%。针对BRAF V600位点突变的患者靶向抑制剂已展现不错的疗效,但携带NRAS突变的病例治疗仍十分困难。

NRAS突变黑色素瘤对免疫和化疗敏感性差,研究显示,亚洲NRAS突变黑色素瘤患者接受抗PD-1治疗整体客观缓解率(ORR)只有约6.1%。而妥拉美替尼的临床试验结果显示,接受该药物治疗的患者ORR达到了34.7%。

首个用于治疗NRAS突变黑色素瘤的靶向药

科州药业公告称,此次获批基于一项关键II期注册临床试验结果,该研究共纳入100例NRAS 突变晚期黑色素瘤患者,结果显示,截至2023年2月19日,接受妥拉美替尼治疗的患者客观缓解率(ORR)为34.7%,中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月,1年总体生存率(OS率)为57.2%,既往接受过免疫治疗的患者ORR达到39.1%。

此外,妥拉美替尼整体安全性可控,最常见的与治疗相关的3级及以上不良事件包括血肌酸激酶升高、腹泻、水肿等,研究过程中无受试者因研究药物而死亡。

此前,全球已上市的MEK抑制剂有4款:阿斯利康(AZN.US)的司美替尼(Selumetinib)、诺华(NVS.US)的曲美替尼(Trametinib)、辉瑞(PFE.US)的比美替尼(Binimetinib),和罗氏(RHHBY.US)、Exelixis(EXEL.US)共同开发的考比替尼(Cobimetinib)。

司美替尼(商品名:Koselugo)是全球首个获批用于治疗2岁及以上儿童Ⅰ型神经纤维瘤病(NF1)的药物。曲美替尼(商品名:Mekinist)联合BRAF激酶抑制剂达拉非尼(商品名:Tafnlar)是第一个获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗BRAF突变晚期黑色素瘤,随后还被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)以及BRAF V600突变泛瘤种适应症。比美替尼(商品名:Mektovi)与口服小分子BRAF激酶抑制剂Encorafenib联用,治疗成人BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤,以及BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌。考比替尼(商品名:Cotellic)联合BRAF抑制剂维莫非尼(商品名:Zelboraf)的适应证也是BRAF突变晚期黑色素瘤。

这4款MEK抑制剂中,仅有比美替尼针对NRAS突变黑色素瘤进行了临床试验,其Ⅲ期临床试验(NEMO研究)表明,接受比美替尼治疗的患者中位无进展生存期(mPFS)长于接受达卡巴嗪(黑色素瘤化疗药物)的患者,中位无进展生存期(mPFS)为2.8个月,但整体客观缓解率(ORR)仅为15%。相比之下,妥拉美替尼在疗效和安全性上都展现出更显著的优势。

据科州药业创始人、董事长兼首席执行官田红旗介绍,妥拉美替尼在结构上与前述4款MEK抑制剂不同,有效解决了已有药物的安全性问题,提高了靶点抑制作用,活性更高,药代动力学性质更佳。

复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科副主任医师徐宇曾撰文指出,NRAS突变自1981年被发现以来,一直被认为是不可成药的靶点。有人想到用MEK抑制剂尝试突破NRAS突变黑色素瘤,主要的原因可能是针对BRAF突变的黑色素瘤,已经上市不少MEK1/2抑制剂。而且BRAF抑制剂仅针对突变型的BRAF V600位点,MEK抑制剂则作用于正常的MEK位点。

据田红旗介绍,2008年在研究该款抑制剂时,发表在顶刊的一篇研究综述显示,在研的3款MEK抑制剂的临床试验项目因缺乏疗效或因毒副作用都失败了,另一款正在临床试验中,成药性还无法确定。但是,田红旗判断它能成药,他于2009年回国,开始专注妥拉美替尼的研发。现在看来当年的决策为后续药物的获批上市取得了先机,妥拉美替尼成为国内第一款自主研发上市的MEK抑制剂。

田红旗曾在美国Array公司(现为辉瑞子公司)从事新药研发,任职期间推动过多个新化合物进入临床前研究和临床试验。创业前,田红旗参加团中央欧美留学会组织的“留学人员创业周”,当得知科技部、商务部、卫生部、药监局和天津市政府将共同成立天津国际生物医药联合研究院时,田红旗发现,该机构能积极探索将科学技术转化成生产力的新机制,帮助每一个PI成立自己的公司,这正契合他回国创业的想法,科州药业的雏形——天津滨江药物研发有限公司就此成立。

2014年,科州药业获得礼来亚洲基金和晨兴创投(Morningside)等专业资本的青睐,正式踏上MEK抑制剂的“垦荒之路”。

“新药要做精、做深、做尖”

此次附条件批准后,科州药业还需要完成一项III期确证性研究,评价妥拉美替尼胶囊对比研究者选择的联合化疗在NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性。目前该研究正在进行中。

此外,科州药业正在推进妥拉美替尼的“中美双报”,即同时在中国和美国两地进行药品上市申请。田红旗介绍,选择“中美双报”最主要的原因是目前针对NRAS突变的晚期黑色素瘤适应症在国外也没有获批的靶向药物,具有较高的临床需求。数据显示,欧美国家每年新发恶性黑色素瘤患者达29万,NRAS基因突变率高达25%。

目前妥拉美替尼在美国的I期临床研究已经完成,II期注册临床研究正在筹备中。如果一切顺利,预计2026年可以获FDA批准上市。

田红旗希望科州药业走Biopharma路线,“如果一提到MEK抑制剂,大家就联想到科州药业,这时候就成了。”

市场策略方面,田红旗介绍,科州药业将进行北京、上海、广州、郑州、南京、杭州的销售,其他城市的销售完全交由CSO(医药外包)。

同时,妥拉美替尼的适应症拓展计划也正在进行中。科州药业方面称,未来将推出的新适应症包括BRAF突变的非小细胞肺癌、BRAF突变的结直肠癌、BRAF突变的实体瘤。

据科州药业方面介绍,中国每年新发BRAF基因突变非小细胞肺癌患者达3.2万人,市场容量可达75亿元人民币;每年新发BRAF基因突变结直肠癌患者达6.6万人,市场容量达82亿元人民币。“如果将这两种适应证推动上市,公司就能实现自我‘造血’了。”田红旗说道。

据悉,在花15年时间把一款药物推动上市后,科州药业目前正处于pre-IPO 阶段。田红旗说,公司仍然处于“潜伏期”,“新药要做精、做尖、做深,不深不浅是不行的。”

 
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