作者:张思玮 阚宇轩 来源:中国科学报微信公众号 发布时间:2024/4/6 9:24:24
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全球首例!移植猪肾后他回家了

 

据国外媒体报道,美国麻省总院于3月16日实施一例临床异种肾移植,这位男性患者术后恢复良好,已于美国当地时间4月3日下午出院回家。

“这是全球第一例接受基因编辑猪的器官移植走出医院的病人。”华中科技大学同济医院器官移植研究所长江学者特聘教授陈忠华在接受《中国科学报》采访时表示。
器官短缺是全世界共同面临的难题,在我国尤为严重,其中最为突出的表现就是肾脏。人的肾脏固然是最好的移植器官,但来源十分有限。
近年来,科学家一直不断寻求人工器官以外的终极性解决方案。随着基因编辑技术的进步和完善,唤醒了沉睡30多年的临床异种移植研究。特别是近3年来,国内外总共检索到10例脑死亡遗体用于异种器官移植的亚临床研究案例报道和3例临床尝试性应用报道。
“这些研究预示着新一轮异种移植研究时代的到来。”陈忠华总结道。

全球首例活体人类移植猪肾脏手术


此次接受猪肾移植的是名叫Richard Slayman的62岁终末期肾衰竭患者。这是全球首例活体人类移植猪肾脏的手术。
参与手术移植的外科医生Tatsuo Kawai说,为Slayman移植猪肾的手术花了4个小时。Slayman的右肾是一个捐赠的人类肾脏,Kawai在2018年为其做了肾移植手术,但这个肾脏已经衰竭。因此,Slayman恢复了定期透析。但他出现了并发症,需要经常去医院,这使他成为异种移植的候选人。
Slayman最新的肾脏来自一只猪。这只猪经过了eGenesis公司科学家进行的CRISPR-Cas9基因组编辑,修改了69个动物基因。一些食蟹猴在移植了该公司经过相同基因编辑的猪器官后,存活了数月至数年。
这些编辑包括去除3个有助于在猪细胞表面产生3种糖的基因。人类免疫系统会攻击携带这3种糖的细胞,并将其视为外来入侵者的标志。此外,编辑时增加了7个基因,后者产生的人类蛋白质有助于防止器官排斥。
另外59个基因变化是为了灭活嵌入猪基因组的病毒。这些变化解决了病毒一旦进入人体就会变得活跃的问题。

异种移植新研究时代已经到来


我国科研工作者也在异种器官移植方面作出了尝试和探索,并取得了很大的进展。
据陈忠华介绍,由海南医学院第二附属医院、华中科技大学附属同济医院器官移植研究所和四川中科奥格三家研究机构组成的专家团队,在多年、大量猪到猴的异种肾移植实验研究工作基础之上,严格按照国家卫生健康委员会和器官移植发展基金会制定的"鼓励研究,审慎发展"的专家共识,分别于2022年底和2023年中成功完成了2例基因编辑猪到脑死亡器官捐献后遗体的异种肾移植亚临床研究,观察期长达12天。
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研究团队实施手术(受访者供图)
研究显示,第一观察期(Phase I,1-6天),现有的多基因组合编辑策略完全能够克服异种移植特有的超急排斥反应。脑死亡遗体的移植肾功能完全可以恢复到正常水平,包括维持正常的肌酐清除、产生足够仍尿量和维持水及电解质平衡。超声血液动力学显示移植肾血液循环良好。
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经过基因编辑后的猪肾(受访者供图)
“不过,若采用目前临床同种肾移植常规的免疫抑制治疗方案,则不能完全克服第二观察期(Phase II,7-12天)中逐步出现的急性排斥反应。” 陈忠华解释称,包括抗体介导的排斥反应(ABMR)和细胞介导的排斥反应(TCMR),其中还有NK 细胞和巨噬细胞的参与。这提示,超急排斥反应克服之后,逐步呈现的急性排斥反应仍然是异种移植长期存活的关键性障碍,值得我们进一步探索和研究。
陈忠华表示,上述国内外系列性、原创性研究工作总体上已经构成一座真正意义上的医学史里程碑。

严肃的科学研究,不能一哄而上


采访中,记者了解到,该项目于2021立项,并组织召开了全国伦理学专家参与的现场认证会,并获得院伦理委员会的批准。从2021年到2023年,该团队从200多例真实器官捐献者中间筛选出2例,其直系亲属同意在当事人完成捐献器官后,其遗体参与异种移植前沿性研究。研究获得直系亲属的书面知情同意。
“捐献者和家属,他们才是真正推动重大医学进步的幕后英雄。” 陈忠华补充说,器官捐献严格按照脑死亡标准及流程进行,经过多次、反复判定,确认脑死亡,然后实施器官捐献。两例所捐出的4个肾脏,成功移植给4位终末期肾脏病患者。一年多来,这4位病人肾功能均处于正常水平。整个器官捐献、获取和分配环节,严格按照国家标准 并通过COTRS系统实施。异种移植研究尽量不影响、不干扰正常的器官捐献。
 “并且,医用猪管理、肾脏切除、移植手术、术后观察等相关操作,均在独立于医院主体建筑群以外的转化医学中心大楼中实施。该建筑其中有一层楼专为防止异种移植人畜共患疾病而设计建造。实验过程中严格按照国家传染病防治法二类传染病防治标准实施封闭式管理。所有生物垃圾均封闭运输并焚烧。” 陈忠华特别强调。
谈到研究的困难与局限性,陈忠华直言,维持脑死亡遗体,尤其是器官捐献和异种器官移植以后遗体的血液动力学稳定,是相当困难和复杂的医疗活动。此项研究观察持续了12天,展示了现代临床医学的进步。不过,由于脑死亡遗体不可能长期维持在医学实验室中,因此研究观察时间非常受限,而且可获得的案例也极其稀少,不可能大规模实施。脑死亡遗体在病理、生理上很多都与正常人不同,其研究结果不能完全解读为与临床相关。但即便如此,遗体仍然保持排斥异种器官的免疫应答能力。这也是该研究首次观察到的现象。
“异种移植是一个长期探索过程,要防止一哄而上的跟风。” 陈忠华透露,因严格遵守科学研究的基本原则和规范,此前该团队一直坚持在研究期间不对外发布任何新闻类消息。新一轮异种移植研究和临床试应用仍有很多问题没有真正解决。美国同行在勇于探索、敢于创新上的智慧和勇气值得我们敬佩和学习。

 
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