作者:李思辉,李佳彦 来源:中国科学报 发布时间:2024/3/25 8:31:37
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他们携手揭开“守护女神”神秘面纱

 

■本报记者 李思辉 实习生 李佳彦

“Gabija(加比娅)”在立陶宛神话中意为灶火女神,是家庭的守护女神。

在自然界中,以Gabija守护女神命名的一种免疫系统在原核生物中广泛存在,一直蒙着一层神秘面纱,人类迟迟未能见其真容。

近日,武汉大学教授王隆飞团队与华中科技大学教授朱斌团队联手,以“加速预览”的形式在《自然》发表了合作研究论文,通过解析Gabija系统的结构,在分子层面完整揭示了Gabija系统的抗噬菌体工作机制。

根据惯例,对于具有影响力的重要研究成果,《自然》会在排版之前,以“加速预览”的方式先行在线发布论文,以便读者能尽快了解相关研究成果。

“在我们的研究之前,没有人知道它是如何工作的。我们使用冷冻电镜等技术,解析了它在不同状态下的结构,终于破解了有关Gabija系统的谜团。”王隆飞告诉《中国科学报》。

“守护女神”的“剪刀”

Gabija免疫系统是自然界已知丰度排名第三的原核生物免疫系统。它在原核生物中广泛存在——存在于大约15%的细菌和古菌基因组中。

专家介绍,免疫系统一般都很复杂,但是Gabija很简单。它仅由GajA和GajB两个基因组成,却可以高效免疫各类烈性噬菌体的侵染,是自然界最广谱高效且精简的免疫系统之一。

2018年,以色列学者Rotem Sorek等人在《科学》发表了一篇生物信息学论文,分析发现了上千种潜在原核生物免疫系统,其中就包括Gabija系统。但在Rotem Sorek团队的文章中,Gabija元件的酶学功能、抗病毒机制等都没有得到揭示。

“我们就想知道,它是如何杀死病毒的。”朱斌带领博士后成锐从2018年开始做这方面的研究。到2021年,GajA的工作机制首次被该团队发现并验证。此后,又经过两年多的努力,他们使GajB的工作机制浮出了水面。

Gabija像剪刀一样,切割病毒的DNA(脱氧核糖核酸),但这把“剪刀”的工作机制与此前发现的其他“剪刀”不同。“病毒进入细菌之后,会自动复制自己的基因组并转录RNA(核糖核酸),快速消耗代谢物NTP(核苷三磷酸),GajA感知到NTP的变化后,便开始运用‘剪刀’把病毒杀死。而GajA切割下来的DNA末端,可以继续刺激GajB,反过来把NTP水平降低。两者效果互补,形成了正反馈的作用机制。”朱斌告诉《中国科学报》。

发现“新东西”的苦乐

揭开“守护女神”面纱的过程,也是不断迎接挑战、不断攀登的过程。2018年,研究团队通过计算机分析的方法对Gabija系统的功能及工作机制进行了预测。然而,通过研究,团队发现这两个酶的活性不同于预测结果,是前所未知的。“这个研究是全新的,没有人做过,我们相当于是从零开始。”朱斌说。

2021年朱斌课题组揭示Gabija防御系统的核心酶功能后,Gabija免疫机制受到国际上相关领域科学家的高度关注。在武汉大学与华中科技大学联合团队开展更进一步探索的同时,国际上已有4个团队在做类似的研究,并且都开始向《自然》投稿。“他们的论文评审进度比我们快,这让我们的工作节奏更紧张了。”朱斌说。这种紧张不难理解:一般情况下,同样主题的文章《自然》只会接收一篇,因此竞争非常激烈。

美国哈佛大学的一个权威团队在2023年4月中旬向《自然》投了稿。“我们比他们晚了两个月,是6月中旬投出去的。”王隆飞说,两个团队相当于“背靠背”地进行了投稿工作。

“第一次修改意见是2023年7月收到的,审稿人对我们提出了很高的修改要求。”王隆飞回忆道。审稿人认为,团队提供的DNA被激活的构象分辨率太低,存在一些数据不完善的情况。然而,Gabija和DNA结合的结构极难被捕捉到,而返修时间仅有4个月。

“虽然冷冻电镜技术非常强大,但更重要的是处理样品的生化技术水平。”王隆飞告诉《中国科学报》,样品的质量是成败的关键。“对我们来说,样品就像一个小朋友,有自己的喜好,就像有人喜欢待在空调房,有人喜欢待在炎热的室外,你得摸清它的喜好,才能让样品保持稳定。”

课题组成员夜以继日地进行不同的尝试,几十次的试验失败让他们倍感沮丧。论文第一作者、博士生李静在返修阶段因为压力太大,生了两次病。但只要一康复,她就即刻返岗,继续攻关。

转眼到了2023年10月,越来越接近提交返修结果的最后期限。一天晚上,“守护女神”终于向他们伸出了希望之手。那是晚上10点,又一轮实验结果出来了。由于此前多次失败,王隆飞对那次实验并未抱太大希望。晚上,做最后一个三维重构的时候,他意外地发现里面有DNA。

这意味着他们终于搞定了。第二天王隆飞再三计算确认后,才把这个喜讯告诉了团队其他成员,大家都很兴奋。

经历了很多困难和煎熬,武汉进入秋天,他们也迎来了久违的果实。“在《自然》系列期刊的4篇文章里,只有我们做出了含有DNA或ATP(三磷酸腺苷)的复合物结构。基于这些结构我们提出了Gabija系统的工作机制。”王隆飞告诉《中国科学报》。

“对我来说,最快乐的就是看到新东西的那一刻。”朱斌表示,在揭开未知事物真容的激动与喜悦面前,研究过程中的痛苦微不足道。

从哈佛到武汉的合作

此次武汉大学与华中科技大学两支团队的合作始于一段长达10多年的友谊。

彼时,王隆飞和朱斌都在哈佛大学医学院生化和药理系从事博士后研究。在红叶簌簌落下的季节,王隆飞到朱斌工作的实验室借实验材料。交流中,他们发现大家都是中国学者,而且彼此志同道合、兴趣互补。自此,两人开展了多项合作。

朱斌较早回国。因为妻子是湖北人,他自己又对生物技术感兴趣,所以回国后进入了华中科技大学。

多年后,王隆飞也准备回国,具体到哪座城市,他有很多选择。武汉大学积极邀约,双方也达成了初步意向。电话里,朱斌也建议老搭档来武汉,这样又可以一起做研究。最终,王隆飞如约来到武汉,进入武汉大学工作。2021年,王隆飞到武汉的第二天,立刻与朱斌会面。他们一见面就商量着继续合作,利用双方优势发现新东西。

在好奇心和个性的驱使下,朱斌喜欢做冷门研究,挖掘自然界里“稀奇古怪的东西”。独立开展研究以来,他专注于生物化学和酶学研究,发现了很多种新颖、奇特的核酸酶功能;而王隆飞则恰恰相反,他研究的结构免疫学一直以来都是热门领域,在国际上关注度更高。他在研究上擅长揭示复杂生物系统的详细分子机制。在哈佛大学时,他们就开始了密切而默契的合作。此前,他们曾一起发现了海底火山病毒中一种独特的DNA聚合酶。

在有关Gabija的研究中,朱斌团队需要有人帮助了解并展示Gabija系统的免疫和调控机制。刚刚回到武汉大学任职的王隆飞成了最理想的搭档。

武汉光谷的一家餐厅里,朱斌为刚刚回国的王隆飞接风洗尘。谈到Gabija研究,双方一拍即合。双方约定,在这项研究中,王隆飞团队负责进行复合物结构和调控机制上的细致探索,朱斌团队负责进行生物化学和酶学验证。

2020年诺贝尔化学奖授予了CRISPR基因编辑研究,这项研究正是由两位科学家合作完成的。两位科学家中埃马纽尔·夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)是微生物遗传和生化领域的专家,詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)则擅长通过结构手段揭示分子机制。王隆飞和朱斌私下都觉得,俩人的搭配很像那两位大咖,也是一个做前端,一个做后端,通力合作,共同出成果。

“我们的合作还有很大的潜力,相信未来还会带给大家更多惊喜。”王隆飞告诉《中国科学报》。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07270-x

《中国科学报》 (2024-03-25 第1版 要闻)
 
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