作者:张双虎 来源:中国科学报 发布时间:2024/2/9 13:24:02
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惊喜与困惑,科学家意外挖到手性研究“金矿”

 

上世纪60年代,镇静药物沙利度胺(Thalidomide)因未做手性纯化,曾在4年内导致全球超1.2万例无头或缺腿的畸形“海豹儿”出生。

“这让人类深刻意识到,手性和药物疗效、生命健康的关系如此密切。”清华大学精密仪器系教授、深圳国际研究生院院长欧阳证告诉《中国科学报》。

在新药研制方面,手性指两类分子像左右手一样镜像对称但不能完全重合。自然系统中广泛存在手性分子,而生命体中手性分子通常以单一手性形式存在,因此手性和手性纯化对药物研发来说意义重要。

2月9日,欧阳证和清华大学精密仪器系副教授周晓煜等人在《科学》发表论文,首次证明了不依赖高手性纯度的化学环境,可以使用物理方法实现对映体分子的分离。这将在药物开发和医学诊断中发挥重要应用,同时有望帮助人们解决不对称合成及手性起源等基础科学研究中的重要问题。

周晓煜(左)指导研究生;欧阳证和团队研发的小型质谱仪(右)。受访者供图

神奇且重要的“手性”

手性分子广泛存在自然系统中,它们的关系类似人们的左右手,被合称为手性对映体。神奇的是,在生命体中,手性分子通常以单一手性形式存在。例如,人体主要含有L型氨基酸,而其手性对映体D型氨基酸含量几乎没有。

“由于生命系统是高手性纯度(单一手性)环境,且一种手性分子具有很好的药效,其对映体有可能有恶性副作用。”欧阳证补充说,“正是有了沙利度胺的教训,在新药研制过程中,都要对药物手性对映体进行严格的生物活性和毒性试验,以避免其中所含的一种手性分子对人体带来伤害。”

目前,无论美国食品药品监督管理局还是中国国家药品监督管理局都规定,药物研发中,即使某些条件下可以混用两种手性对应体,也要研究清楚两个手性对应体各自的效应。而弄清各自效应的前提是进行手性纯化,将其分离并对各自的活性、副作用进行描述。

传统上,人们使用化学方法进行手性纯化。化学方法首先需要添加另一种高纯度的手性化合物,然后利用色谱进行分离和分析。这个过程依赖试错,不但繁琐复杂,普适性不高,而且需要的样品量较大。有时费了很大周折,样品也不一定符合色谱分离条件。

在欧阳证团队最新的研究中,通过使用电场诱导气相离子的定向旋转,实现了手性物质的高效分离和质谱结构分析。

“我们通过将生物分子转化为离子,并在电场中进行悬浮和定向旋转,然后利用电场诱导离子运动与周围中性分子碰撞,实现了手性对映体的空间分离。”周晓煜说。

传统的化学分离用量要达到毫克级以上,这种物理方法在纳克以下即可进行,而且能边分离边进行质谱结构鉴定,在一分钟内即可给出手性纯度和分子结构。

此外,在生命起源研究中,一个难以解释的问题是:如果手性纯化依赖已有的化学手性方法,那么造成生命体高手性纯度环境的第一个化学环境从何而来?

“这实际上是个‘鸡生蛋’还是‘蛋生鸡’的问题。”欧阳证说,“我们的研究预示,手性纯化的化学环境有可能通过物理方法实现,而且自然界可能存在这样的条件(电场),这为生命起源研究提供了新思路。”

意外挖到“金矿”

该团队由5位独立PI和近30名博士研究生、博士后组成。团队PI均从美国普渡大学回来加入清华大学精仪系和化学系,致力于基于物理新原理的仪器技术及生物分子结构分析方法的相关研究,并将其推向实际应用。团队研发的小型质谱分析系统,在国际处于领先地位,并创办清谱科技实现产业化。

2020年,团队研发出使用离子阱质谱仪实现超高分辨淌渡分析的方法,将分辨率大幅提高。当时国际上最好的质谱仪淌渡分辨率在400左右,而该团队研制的质谱仪可达到10000以上。

欧阳证解释说,淌渡分析在生物分子分析领域是项创新技术,人们将分子量相同,结构类似的两个分子(如多肽)跟气体碰撞,因为它们的截面不同,碰撞后的运动速度也不一样,从而可以将类似分子分开。

“就像两个人,一个矮胖,一个瘦高。两人体重一样,但在风中跑起来时风阻不同。”欧阳证解释说,“但手性对应体中两个分子像左右手,连结构和横截面都高度相似,所以通常淌渡分析技术也不能将其区分开。”

因为该团队研制的质谱仪分辨率远超国内外同行水平。抱着尝试一下的心态,欧阳证和周晓煜指导博士研究生进行了多次实验,并于2021年6月29日首次拿到肯定的结果。

“结果出人意料,我们发现两种手性对映体能在高分辨淌度中分开。”周晓煜说。

因为此前没有任何文献提及用质谱仪能直接将手性分子分开。发现结果后团队还不敢相信:真的被分开了,还是我们观察到某种假象?

为此,团队将一对手性对应体浓度调成1:2的比例进行淌渡分析,发现分析出的结果也是1:2。

“改变两种对映体相对浓度并比较谱图变化后,我们确信是将手性对映体分开了。”周晓煜说,“我们发现两种手性对映体不但能分开,而且分离效率很高。”

“我知道这是个重大发现,因为手性纯化在整个化学生物领域的意义是有共识的。能用物理方法将其分离,对制药领域很有价值,对于生命起源研究也意义重大。”欧阳证补充说,“我意识到,我们可能挖到了一个‘金矿’。”

惊喜一瞬间,挑战两年多

欣喜若狂后,欧阳证知道,真正的挑战开始了。

“做科研永远是高兴就那么一瞬间。”欧阳证说,“因为接下来我清醒地认识到,当时只是看到了现象,并不知道其背后的机理,不能解释这个东西,这把我们一下子又‘拽’了回去。”

研究中,团队还遇到一个棘手问题:对映体的谱峰相对位置似乎不可控,有时是一个峰,有时是两个,而且其位置、间距也会变化。

这两个问题困扰了该团队两年多。

“爱因斯坦说过,重大发现不大可能通过推导得出,而是要在概念上先突破。”欧阳证鼓励团队,“我们要发挥想象力,大胆设想它的各种可能情况,然后再去找理论依据。”

通过大量的文献调研和内部讨论,团队猜想可能是离子阱内的电场让手性分子实现了定向自旋,导致与其他分子碰撞过程的差异。通过理论计算和仿真,该团队最终验证了这一假设并理解了控制离子定向自旋的物理条件。

此后,团队与清谱科技携手,通过改装仪器控制系统,实现了使用双交流电信号共振激发的方式来控制离子的旋转方向,从而使对映体离子产生稳定的碰撞截面积差异。这样,通过调控离子的旋转方向和运动轨迹,获得了稳定、可控的高分辨对映体谱图。

“这是一项引人入胜的研究,因为手性和手性分析是如此之重要。”该论文审稿人说。另一位审稿人则认为,该研究让“未来发展快速、简易确定手性组份的技术和方法成为可能”。

相关论文信息:https://doi.org/10.1126/science.adj8342

 
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