2023年12月15日，中国科学院生物物理研究所赵岩研究组在《欧洲分子生物学学会会刊》在线发表论文，揭示人源钠钙交换蛋白NCX1的别构抑制的分子机制。

钠钙交换蛋白通过介导细胞内外Na离子和Ca²⁺的交换，对于维持细胞内钙稳态发挥重要作用。SEA0400是NCX1的选择性抑制剂并且更倾向抑制NCX的逆转运模式，该模式负责摄取细胞外Ca²⁺。理解这种分子基础对于合理开发特异性靶向NCX1逆模式的药理抑制剂至关重要，这在预防缺血/再灌注损伤和心力衰竭背景下的Ca²⁺超载和电功能障碍方面具有很大的治疗潜力。

研究人员通过冷冻电镜单颗粒技术解析的野生型NCX1.3的高分辨结构展示了其多个结构域的组装方式，包括两个调控性钙离子结合结构域（CBD1和CBD2）与离子转运跨膜结构域（TMD）。在CBD2和TMD之间的凹槽中，研究人员观察到了交换抑制肽（XIP）的密度。进一步结构分析发现在逆向转运模式下，高浓度的细胞内Na+促进了XIP与TMD和CBD2的相互作用，导致NCX1.3的失活，而这一过程还稳定了SEA0400的变构结合口袋。这些发现揭示了XIP和SEA0400协同抑制NCX1.3，以及SEA0400在逆向转运模式下选择性地靶向NCX1.3的分子基础。

中国科学院生物物理所研究所赵岩研究员为本文通讯作者，中国科学院生物物理研究所特别研究助理董艳丽、博士研究生于卓亚和博士研究生李悦为论文共同第一作者。本研究得到科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目、中国博士后科学基金、中国科学院青年创新促进会等项目的资助。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s44318-023-00013-0