近日，华东理工大学化学与分子工程学院、费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心田禾院士、贺晓鹏教授团队与海军军医大学附属上海东方肝胆外科医院王红阳院士团队合作，发展了一种蛋白质正交化学修饰策略，通过协同靶向癌细胞表面抗原与抑制巨噬细胞吞噬，实现了原发性肝癌的精准可视化及光驱动治疗，相关成果发表于《美国化学会志》。

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生物正交策略构建多功能人血清白蛋白示意。华东理工供图

肝细胞癌（HCC）是临床最常见的原发性肝癌类型，由于肿瘤的高异质性和早期血液标志物的缺乏，HCC的5年总生存率低于20%，已成为全球死亡率第二高的癌症。

目前，手术切除仍然是HCC治疗的首选方案，但仅适用于早期且未发生大面积转移的患者。其它包括放化疗、靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗和免疫治疗在内的临床疗法均存在获益有限及毒副作用大等缺陷。

磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）是一种跨膜表达的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，参与调控个体发育、细胞增殖和分化等过程。王红阳团队率先发现GPC-3是HCC的高特异性肿瘤标志物，在病理组织上的阳性率高达90%；此外，靶向疗法也取得了临床进展。基于上述研究，该团队开发了一种基于人血清白蛋白（HSA）正交修饰的化学策略，实现了GPC-3靶向的HCC诊疗。

HSA是一种用于临床的高生物相容性药物载体，然而天然HSA易被肝脏吸收，降低了其所负载药物的肿瘤靶向性。此外，常规药物载体到达肿瘤部位前，往往易被体内免疫系统清除。前期研究表明，整合素相关蛋白CD47在多种癌细胞中过表达，其可与巨噬细胞表面的信号调节蛋白相互作用，从而激活“别吃我”信号，使癌细胞逃逸免疫清除。

基于此，本研究工作提出了一种对HSA单体共价与非共价化学结合的“正交”修饰策略，以1:1的摩尔比在HSA上定量引入两种不同功能的多肽，一种靶向原发性肝细胞癌，另一种模拟免疫检查点信号从而沉默巨噬细胞吞噬。有趣的是，该修饰策略不干扰HSA结合其它功能分子的结构域构象，从而进一步实现临床使用的近红外荧光造影剂或光动力试剂的协同负载。最终，通过系列动物实验验证了其对HCC实体瘤的体内靶向、长效荧光可视化及光驱动消融性能，为基于内源性蛋白质的结构可控多功能修饰提供了新的化学正交策略，同时为HCC的腹腔镜下术中荧光导航与光驱动治疗提供了靶向特异性的新试剂原型。

相关论文：https://pubs.acs.org/doi/ 10.1021/jacs.3c05052