作者:李晨阳 来源:科学网微信公众号 发布时间:2023/8/28 20:30:51
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一度被拒稿的论文登上Nature,“光补实验就补了两年”

 

文 | 《中国科学报》记者 李晨阳

2015年,22岁的傅凌岚刚刚来到加拿大不列颠哥伦比亚大学,跟随李宏斌教授读博,此时高分子材料背景的她,对生物学的认识还停留在高中水平。而今天,她已经就职于一家国际著名抗癌药物研发公司,为人们的生命健康服务。

就在前不久,她在李宏斌课题组时开展的一项工作登上了Nature,这同样是一项可能造福无数患者的成果。

她用8年时间,为自己的人生开辟了崭新的方向,“我非常喜欢现在做的事。”

李宏斌则一直记得当年那个来找自己面试的年轻女孩。“第一次见面,凌岚就给我留下了很深的印象。很多像她一样化工材料背景的学生,得知博士期间要从零开始学习分子生物学方面的知识时,往往会表现出一些畏难情绪。但凌岚不一样,她对我说愿意尝试新的东西,愿意接受新的挑战。”

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李宏斌(右)指导傅凌岚(中)等学生开展研究

师法自然,打造“既坚且韧”的人工材料

这篇Nature论文要实现的目标,同样是一个大大的挑战。在此之前,人们已经为之苦苦探索了几十年,却一直没有取得突破性的进展。

软骨是生物体内的一个奇迹——它足够坚硬,又足够有韧性。有了这样的性质,它才能充当身体中的“减震器”,在我们奔跑、跳跃时,承受并消减巨大的能量,保护骨组织或肌肉组织免于受损。一旦软骨发生了严重的、不可逆的损伤,必然会对患者未来的生活质量造成严重影响。

材料学家们一直致力于探索更换软骨的可能性。其中一种方法是制造出性质尽可能接近软骨的人工支架,支架在生物降解的过程中,帮助软骨自我再生。

但说容易做着难。人造材料的刚度和韧性往往不可兼得,一般坚硬的材料都比较脆,容易断裂,跟天然软骨没法比。科学家尝试了很多方法,但都没有很好的进展。

“我们决定向大自然学习。”傅凌岚对《中国科学报》说,“原生软骨‘既坚且韧’的性质,在一定程度上归功于蛋白质和其他分子形成的相互缠绕的网络结构,这些分子链缠结有助于耗散能量,同时增加材料的强度。因此,我们决定尝试在蛋白质水凝胶网络中引入链缠结来模仿软骨的这一结构和性质。”

相比于传统的聚合物水凝胶,蛋白质水凝胶可能有更好的生物相容性,更易做到在生物体内降解,还能通过基因工程技术精确控制蛋白质序列,从而引入一些具有特定功能的蛋白质基团。

“但以往的蛋白质水凝胶都比较软,很大程度上限制了它们的应用范围。”傅凌岚说。而要引入链缠结,他们所用的串联球状蛋白的链长不够,无法实现分子间缠结。所以他们必须另辟蹊径。

于是他们通过对串联球状蛋白进行化学解折叠,就像解开一个毛线球那样,让其中的肽链变得更长。这些肽链相互缠结,增加了材料的物理交联密度,再通过光化学交联、蛋白质复性等手段,进一步提高了蛋白质网络密度。在应力作用下,折叠的蛋白还可通过解折叠吸收能量。

最终,他们获得了足够坚硬且具有韧性的材料,其硬度比天然蛋白交联后的软材料提高了40倍;而它的压缩模量更是提高到了1.7 MPa,可以与软骨组织媲美。

“我们对这个水凝胶进行了600多次的反复快速压缩,没有出现明显的疲劳和损伤。这个结果让我们非常振奋!”傅凌岚说。

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傅凌岚与导师李宏斌合影

被拒稿后,补实验就补了两年

2020年,他们满心欢喜地把这个研究成果投稿到Nature,但是被拒稿了。

3位审稿人都对这个新材料表现出强烈的兴趣。但他们表示,希望能真正看到这个材料在生物体内修复软骨。

“我们课题组过往很少接触动物实验,这给我们带来很大的挑战,但也使我们有机会去探索一个崭新的领域。”想到这些,李宏斌决定接受挑战,迎难而上。

他们和南京大学医学院附属鼓楼医院蒋青教授团队合作,利用兔子进行了动物模型验证。

经过两年的探索与实验,他们的动物模型验证终于取得了令人欣喜的结果。

在膝关节软骨受损的兔子植入蛋白水凝胶12周后,它们的膝关节软骨表现出明显的再生迹象。研究人员又检测了这些新生组织,发现它们的理化性质与天然软骨很相似。更令人欣喜的是,兔子们体内既没有出现未降解的凝胶残留物,也没有出现排异反应。

有趣的是,软骨的再生效果和蛋白质水凝胶的硬度之间,存在着比想象中更为复杂的关联:偏硬的凝胶比偏软的凝胶效果更好,这可能是由于较高的硬度与骨骼和软骨组织更相容,从而为身体提供了有效再生的物理线索。但当水凝胶变得太硬时,修复效果又变得不好了,可能是因为这样的水凝胶在体内降解过于缓慢。

补充上完整系列的动物实验结果后,他们把论文重新提交给Nature,很快就通过了。

“动物实验比一般的材料学研究周期更长。我们在第一次被拒稿后,相关的动物实验补了两年!”李宏斌笑道,“但这一切都很值得。”

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傅凌岚

投身生物医疗研发,做最适合自己的选择

在李宏斌看来,傅凌岚是一名非常敏锐的学生,“她总能观察到一些很细微的东西,因此不会放跑一些特殊的实验现象”。

在蛋白质水凝胶力学实验中,研究人员通常会做拉伸性的实验,而压缩性的实验做得比较少。

但傅凌岚在实验操作中,发现用手术刀怎么都切不开这些新型水凝胶。她立刻意识到,这个材料或许在压缩性能上尤为突出,因此特意做了检测,这个数据也成了论文中的一大亮点。

而她在读博期间发表的另一项工作,提出了一种新的半定量方法用于指导蛋白质凝胶的力学设计。“这项重要工作发表在《大分子(Macromolecules)杂志上,为我们今后的很多实验设计提供了新的设计理念。”李宏斌说。

这样一名颇有天赋的学生,目前决定投身工业界从事研发。

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傅凌岚

“如何选择我未来的职业方向,我多次向李老师请教咨询。有一天我和李老师打了足足两个小时的电话(那是在疫情隔离期间)。”傅凌岚说。

李宏斌没有直接给她具体的建议,只是客观描述了自己对学术界和工业界的看法,然后让她听从自己的心声,选择最感兴趣的职业方向。聊完后,傅凌岚对摆在面前的两条路有了更清晰的认识。毕业后,她决定尝试投身工业界,去药物研发公司工作。

“从事学术研究,是探索未知。而去企业,是追逐明确的研发目标。我想后者可能更适合我。”傅凌岚说,“现在我在企业已经工作两年了,我很喜欢现在的生活。” 

相关论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06037-0

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.macromol.0c00664

*本文图片均为受访者提供

 
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