作者:孟凌霄 来源:科学网微信公众号 发布时间:2023/7/3 20:28:33
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改写教科书!90后PI以“神速”首发《科学》

 

看着邮箱里的拒稿信,孙超愣了好几秒。
这是一封来自Science的拒稿信。附件中,三位审稿人给出了一致好评:“这是一项惊人的研究,可以预见,在发表后会有深远的影响力。”然而,编辑部没有采纳审稿人的意见,而是给出了拒绝发表的结论。
面对截然相反的态度,孙超团队写了第二封邮件,向Science编辑部争取修改机会。这一次,编辑部同意了。
仅经过一次修改、一次复审,今年5月,这篇曾被拒稿的研究以“奇迹般的速度”顺利发表。这也是32岁的孙超,首次以第一作者身份发表Science正刊。
“投稿时多问一句,也许就会有转机。”在接受《中国科学报》采访时,已在丹麦奥胡斯大学转化神经科学研究所担任独立PI的孙超感慨道。

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孙超 受访者供图(下同)
 
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孙超以第一作者身份发表Science论文

一项“改写教科书”的发现

这项发表于Science的研究,来自赫赫有名的“诺奖工厂”:德国马克斯·普朗克研究所(下简称马普所)下属的大脑研究所。
大脑是人类神经系统最高级的部分,也是一台最复杂、最精妙的仪器。孙超的研究对象,就是大脑运转系统中的最不起眼的“清洁小兵”——蛋白酶体。
人脑拥有超过100万亿个突触。这些突触连接定义了神经回路,并在整个生命周期内存储信息。然而,突触内的主要功能分子蛋白质的平均“保质期”只有一周。“清洁小兵”蛋白酶体,就负责旧蛋白质的“垃圾处理”工作。
通常认为,蛋白酶体由19S和20S两种复合体构成,二者成对出现,同时工作:前者负责“指挥”,识别旧蛋白质;后者负责“执行”,分解旧蛋白质。
然而,孙超博后阶段所在的马普所团队发现,两种蛋白酶体构件在脑突触并非一一对应,19S调节复合物比20S调节复合物多出一倍,且70%的19S调节复合物都处于游离的独立状态。
更重要的是,游离的19S调节复合物似乎与许多突触蛋白相互作用,包括那些参与神经递质释放和检测的蛋白,从而调节突触处的信息传递和存储。这意味着,复杂的蛋白质机器可能已经适应了亚细胞需求,并“兼职”着部分替代功能。
这项研究从全新维度,更新了人类对突触蛋白质功能的认知,更有助于治疗帕金森、阿尔茨海默症等突触功能障碍的神经系统疾病。可以说,这是一项改写教科书的发现。
“我们对自己的工作很有信心,因此收到拒稿信时,心中的疑惑大于失望。”孙超推测,可能正如审稿人评价,这项研究有可以预见的深远影响,因此Science编辑部才会在短时间不足以完善实验时,作出直接拒稿的处理。
作为投稿人,孙超深知自己和顶刊有着天然的地位不对等:“对Nature、Science这样顶级的刊物来说,如果一不小心错过一篇文章,并没有太大损失;但对投稿人来说,却是一次必须争取的重要机会。”
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马普所大脑研究所Erin Schuman组鸡尾酒会,后排右二为孙超

找准“锤子”,砸中“钉子”

孙超说,生物领域研究的最大难点,是“锤子”和“钉子”的两全,也就是方法和问题的适配。
他打了个比方:“做方法学的科学家,是拿着锤子,不知道该砸哪个钉子;做生物的科学家,是找着了钉子,不知道该用哪个锤子。”
以这项最新发表的Science研究为例,过去针对蛋白酶体的“兼职”现象,鲜少有研究。原因就在于这群“清洁小兵”太小了,难以使用常规方法观察。
如果有一种近于无限放大的观测技术,就能清晰看到,大脑中共有几百亿个神经细胞,每个神经细胞上有几百个神经突触,每个神经突触上有几百上千的蛋白质,而“清洁小兵”19S、20S蛋白酶体就在这些蛋白质间穿梭。
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在神经元内,游离的19S复合体(绿色)发挥作用
这一神奇的技术,正是孙超本次研究使用的“锤子”——DNA-PAINT成像技术。这项由马普所生物化学研究所开发的技术,是超分辨率荧光显微技术的延伸,不通过传统荧光分子来识别蛋白,而直接标记蛋白质DNA序列,进而获取纳米分辨率的高保真图像。
2014年,超分辨率荧光显微技术曾获诺贝尔化学奖。在当年的奖项宣布现场,时任诺贝尔奖化学委员会主席Sven Lidin曾薅下自己的一根头发,向众人解释这项突破性进展。
一根人类头发直径大约100微米,传统的光学显微镜可以轻松看清;但一个细菌大约只有200纳米,已经超越传统光学显微镜的极限。马普所Stefan W.Hell教授在内的三位科学家开发的超分辨率荧光显微技术,突破了传统光学显微镜的极限,令微观世界观测步入纳米时代。
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2014年诺贝尔奖化学委员会主席Sven Lidin当场薅头发。(截图自:Announcement of the Nobel Prize in Chemistry 2014)

“如果一项研究的技术门槛比较高,被抢发的风险就会相对低。”孙超总结。从首次接触到DNA-PAINT成像技术,到将观察成果送上Science,这一路,他所在的团队走了9年。
如果生物学者的“钉子”和方法学者的“锤子”强强联手,是否会带来更高的效率?理论上如此,但在实际操作层面,这种合作很难实现。孙超解释道:“工作领域不同,所关心的问题也不同,很难找到一个研究问题,契合方法学者和生物学者的共同兴趣。”
“对于一位生物学者而言,更重要的是找到一个感兴趣的研究问题,再找到适合的方法来解决。”在本次研究的通讯作者、马普所大脑研究所创始人和所长Erin Schuman看来,“找准钉子造锤子”的逻辑更适合生物学者。
今年3月,Erin荣获有神经科学界诺贝尔奖之称的“大脑奖”(The Brain Prize),这也是该领域的最高荣誉之一。针对长期感兴趣的问题,Erin Schuman实验室开发了新工具BONCAT和FUNCAT技术,能够标记、纯化、识别和可视化神经元和其他细胞中新合成的蛋白质。
“当下你可能不了解这种方法,但你要去学习它、掌握它,或者找到合适的帮手,直到你可以解决这个问题。”Erin补充道,“更关键的是,不要让现有的技术,限制你对一个问题的想象力。”
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Erin Schuman(中间)与她的女儿

干杯,为了新的开始

“干杯!庆祝我们终于提交了论文。”
每次投稿后,所长Erin Schuman会自费请实验室成员小酌一杯,这已经成为马普所大脑研究所的传统。
高度烈酒是Erin的最爱,一杯四五十度的龙舌兰酒,足以放松做研究紧绷的神经。上一篇文章发表时,Erin带着团队去法兰克福的一家川菜馆庆祝,店内没有高度烈酒,只好用啤酒代替。
去年8月,孙超团队提交了Science论文投稿。举杯庆祝的那一刻,孙超却有了别离的预感:这是自己在马普所的最后一项研究,提交了论文,意味着这趟5年的博后旅程即将画上句号。
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马普所大脑研究所在川菜馆聚餐,左一为孙超,左二为Erin Schuman
今年3月,孙超正式开启在丹麦奥胡斯大学的PI阶段。
“像是刚拿到驾照,就得自己上路了。”入职之初,孙超忙着熟悉新环境、组建实验室,有相当一段时间不能做实验,不能和数据打交道,他笑称自己“像在做一份完全不同的工作”。
孙超所在的奥胡斯大学转化神经科学研究所,有着悠久的神经科学研究历史。1997年,奥胡斯大学生物化学家Jens Christian Skou因首次发现“钠泵”被授予诺贝尔化学奖。
对孙超来说,奥胡斯大学的另一个吸引力是资金充沛。生物学研究对仪器设备的要求很高,一台Abbelight SAFe 360超分辨率荧光显微镜就价值400万人民币。在转化神经科学研究所,孙超的启动资金超过1000万人民币,招兵买马不成问题。
在招募合作伙伴时,孙超最注重的是研究者的主动性:“我想为实验室打造自由的科研氛围,组内成员能够主动寻找感兴趣的研究问题,自主安排时间和精力分配。我也非常欢迎中国博士、博后来我的实验室工作。”
这一观念与马普所秉持的“哈纳克原则”不谋而合。这项原则是马普所的前身、1911年成立的威廉皇帝学会的首任会长Adolph von Harnack提出的,已成功应用百余年。其核心是以人为本,让最优秀的候选人自主选择研究对象,自由运用研究资源。
如今,孙超的新实验室日渐步入正轨。这位32岁的年轻PI,也步入了新的科研阶段。“告别意味着新的开始”,他曾在社交媒体引用艾略特的诗:
“我们将探索不息,而那探索的尽头,将抵达出发之地。”

相关论文信息:https://doi.org/10.1126/science.adf2018

(原标题:一项改写教科书的发现!90后PI以“奇迹般速度”首发Science)

 
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