作者:姚易琪 来源:澎湃新闻 发布时间:2023/6/14 11:41:58
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原创药研究专家:药物研发需回到底层逻辑,尊重人体代谢规律

 

·“近年来,胆汁酸受体FXR成为研究脂肪肝炎的重要靶标,但很多研究都失败了,因为他们的出发点就错了,违反了底层逻辑,他们做药时总想把药做稳定,一天吃一次就够了,但是这违反了第一性原理,人体有其自我代谢循环规律,违反规律,没有失败的也会失败。”

“我们现在仍然处于生物医药的石器时代,只有5%的药物研发能成功,大部分都失败了。为了解决这个问题,我们需要回到药物设计的基本原则,回到底层逻辑,即第一性原理,尊重人体代谢规律和自然规律。”在6月13日开幕的第25届上海国际生物技术与医药论坛上,中国科学院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任、原创新药研究重点实验室副主任徐华强说道。

他在现场分享了自己做药的感受:“做药的失败率为什么那么高?因为生物医药科学的很多底层逻辑还不清楚。我是学物理出身的,强调第一性原理,做什么事情都要讲究底层逻辑。在新药研发时,我们是从疾病本身出发,从它的病理机制、药物靶标等等入手,再到动物模型,最后到临床分子PCC(氯铬酸吡啶,小分子)的确定,任何一个环节掉链子,这个临床项目就要失败。”

在徐华强看来,最底层的PCC分子的设计和确定至关重要。“很多人说药物分子临床非常重要,临床试验设计非常重要,是的,但是最底层逻辑PCC分子如果做不好,临床设计再怎么好,这个分子也不可能成药。”

徐华强介绍,在推进PCC分子之前需要做很多工作,来确保其内容符合生物医药研究的基本逻辑。在实验室里,主要进行药物靶标的结构和生物学研究。虽然药物靶标和结构生物学只占药物研究链条中非常小的一部分(不到10%),但是多门学科都参与了药物研究。其中一个重要的药物靶标是G蛋白受体和激素受体。“G蛋白偶联受体是人体内最大家族的细胞表面受体之一,参与各种各样的功能,包括激素介导的功能。这个领域最大的药物靶标家族是GPCR(G蛋白偶联受体),市场上超过35%的药物作用于该家族的800多个成员,但真正成药的只有大约100个,大部分仍然没有成功地研制出来,包括调节免疫、分泌等方面的GPCR。”徐华强说道。

演讲时徐华强多次强调底层逻辑的重要性,“我们现在仍然处于生物医药的石器时代,虽然我们对药物靶标结构了解较多,但那只是整个过程的一小部分。目前,只有5%的药物研发能成功,大部分都失败了。”他认为,为了解决这个问题,需要回到药物设计的基本原则,即第一性原理。在生物医药领域,任何药物设计都必须遵循人体内在的生理规律,否则可能会出现安全性问题。例如,人体的代谢规律需要遵循黑白昼夜、高低循环的规律。如果药物设计没有考虑到这些规律,就容易引发各种问题,特别是代谢和炎症等领域。

徐华强举例:“我们在座三分之一人有脂肪肝,5%人有脂肪型肝炎。代谢病是中国很大的病,糖尿病有3亿患者,这都和我们的脂代谢失常相关。”徐华强介绍,一个重要的药物靶标是胆汁酸受体FXR,它可以控制胆汁酸的生成、外派、吸收等等。胆汁酸是人体必要的脂肪酸吸收介质,但如果过量会对细胞壁造成损害,导致各种各样的肠炎。因此,胆汁酸在体内必须得到严格控制。近年来,FXR成为研究脂肪肝炎的重要靶标。然而,在过去的几百个临床试验中,很多研究都失败了,“因为他们的出发点就错了,违反了底层逻辑,他们做药的时候总想把药做稳定,一天吃一次就够了,但是这违反了第一性原理,人体有其自我代谢循环规律,违反规律,没有失败的也会失败。”做药物设计时,必须符合内在的胆汁酸代谢规律,同时用现有的结构生物学手段设计新颖的分子骨架,使其具有高选择性和高结合率。只有这样,才可能得到非常好的选择性和特异性分子,从而提高药物研发的成功率。

当然,徐华强也表示,药物研究除了理念、设计思路外,运气也是很重要的因素。一款优秀的药物需要考虑到组织分布、剂量等方面的问题。在药物研究中,需要反复尝试不同的方案,最终得到想要的结果,并且要遵循内在的生理规律。

但关键还是基本逻辑,“我们还有很多东西不清楚,然而做药的每个环节都不能有逻辑漏洞,一环接一环才能把药做好。”徐华强说道。

 
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