作者:甘晓 来源:中国科学报 发布时间:2023/4/11 16:16:01
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刘庆芬:双向奔赴,成就抗生素“绿色”制造

 

中国科学院过程工程所(以下简称过程工程所)研究员刘庆芬的办公室春意正浓,一盆蝴蝶兰正在绚丽开放,粉红色的花朵在绿叶衬托下生机盎然。

不久前,接受《中国科学报》采访时,谈论起养花心得,刘庆芬说:“浇水、施肥、换盆等关键点都要恰到好处,就像做科研,基础研究和关键技术开发要相辅相成,科研成果落地转化要结合行业发展痛点,才能解决行业难题,实现科学家和企业家的相互成就。”

30多年来,刘庆芬一直坚守在抗生素等原料药制造新技术开发及基础研究前沿。近年来,为解决抗生素制造高污染、高毒性等“卡脖子”难题,带领团队从工艺源头减排入手,攻克了抗生素全过程绿色制造关键技术,打破了国外技术垄断。

最近,她的职业生涯又迎来一个重要的里程碑:抗生素全过程绿色制造最新研究成果成功实现大规模产业化及推广应用,这项成果获得2022年度河北省科技进步奖一等奖。

刘庆芬在河北省科学技术奖励大会现场(过程工程所供图)

回想过往,刘庆芬百感交集——从长期奋斗的产业界“逆势”进入学术界,她的工作既要有基础理论创新而获得学术界认可,科研成果又要经受实际生产的考验。一路走来离不开思想和行动上的巨大努力,同时在不断超越自我中获得巨大的成就感。

向科学研究要答案

抗生素是临床首选的抗感染药物,也是我国第一大临床用药。从1928年英国细菌学家亚历山大·弗莱明发现青霉素到1958年我国第一批青霉素在被誉为“共和国医药长子”的华北制药正式下产线,我国经历了30年,才终于结束了青霉素依靠进口的历史,让国民用上国产的青霉素。

20世纪90年代,华北制药成为亚洲最大的抗生素生产基地。与抗生素结缘,刘庆芬的职业生涯从这里开始。硕士毕业后,她分配到华北制药工作,从1997年开始担任车间主任,负责生产管理和技术开发。

那些年,她全身心投入到抗生素制造工作中,带领团队率先突破了“青霉素连续化提取关键技术”,把青霉素萃取能力提高了30%以上;发明了具有自主知识产权的“静态连续抽提工艺及其设备”,把延续多年的间歇生产变成了连续化过程,生产能力提高了6倍;大幅提高了生产效率、降低了消耗。

药品的质量性命攸关,当时国产青霉素质量普遍难以满足国外客户的要求。 “着手改进工艺,满足出口要求,成为我们首要攻关任务。”她回忆。依靠先进的检测仪器和分析方法,他们在大量科学研究工作的基础上,解析杂质来源和特征,阐明了分离去除主要杂质的变化规律,开发高效的分离技术和装备,提出了有针对性解决方案,并成功实现产业化。

“要在不断思考、总结、归纳中找到变化规律,针对目标和生产现场情况提出整体解决方案。”刘庆芬逐渐认识到,向科学研究要答案,能够推动理论体系创新并提高生产力。

1998年起,采用新技术生产的青霉素完全满足国外客户要求,带动了国产青霉素占领国际市场,提高了我国抗生素的国际竞争力,也为其它药品的高质量生产提供了解决思路和可借鉴方案。

刘庆芬为此深感欣慰:“高质量生产需要科学研究做支撑。”

薪火相传,双向奔赴

20世纪80年代,华北制药生产青霉素使用的破乳剂等关键原材料依然依赖进口,研究开发国产破乳剂迫在眉睫。

过程工程所创建者之一、中国科学院院士陈家镛认识到这项工作的重要意义,带领过程工程所研究员刘会洲等开展科研攻关,最终实现青霉素破乳剂的全面国产化替代,这一新产品率先在华北制药试用。

当时,将国产破乳剂用好并针对发酵液的状态开发破乳技术和提取技术,是担任车间主任的刘庆芬的重要工作,她也由此结识了刘会洲。

“作为车间主任,我熟悉行业发展需求和技术难点。”她说,“而刘会洲老师知识渊博,对化工过程与放大规律有深刻的认识。”

“科研人员必须得有自己的‘一把刀’。”刘会洲经常把这句话挂在嘴边,提醒团队成员从科学上形成有独特优势的研究方向。“这把‘刀’可以用来‘切’不同的东西,可能今天切水果,明天切蔬菜。”

这一次,刘会洲用“微乳相萃取”技术这把锋利的“刀”,与刘庆芬在华北制药遇到的青霉素破乳难题来了一场“双向奔赴”。他带领团队开发的新型破乳剂,打破了国外垄断,显著提高了抗生素的收率和质量,大幅降低了溶剂消耗和生产成本。

就这样,几代人的薪火相传,才使我国在青霉素生产水平处于国际领先地位。

“意犹未尽。”亲历新型破乳剂研发过程后,刘庆芬对科学研究的力量又加深了认识。于是,她萌生了新的想法:“我想去过程工程所攻读博士学位”。

说干就干,刘庆芬拿出在企业工作的强大执行力。2002年,她通过了中科院博士研究生入学考试,成为刘会洲研究员的博士生。

几年求学,刘庆芬同时从工业与科学研究中吸取养分。“求学的过程中,我补足了系统开展科学研究思维方式和研究方法的短板。”同时,她也无时不刻在思考生产实践与科学研究之间的关系。

当许多科研人更乐意从科研机构“下海”到企业时,刘庆芬选择了“逆势”跨界。她获得博士学位后加盟到过程工程所,正式开启科研生涯,这成为她人生的重要转折点。

在过程工程所,科学研究并不是远离工业生产人间烟火的象牙塔,一大批科研人员共同致力于搭建从实验室到工业应用的桥梁。

期间,刘庆芬多次到生产一线,站在科学的高度,她感到许多难题迎刃而解了。“用我自己的那‘一把刀’,把科学问题搞清楚,再形成生产技术,并成功实现产业化应用。”刘庆芬感到自豪,“成就感和喜悦感让我欲罢不能,成为持续创新的动力。同时结识了一批有情怀的专家,大家共同开展工作,乐在其中。”

一年又一年,刘庆芬在制药行业积累了丰富的经验和良好的声誉,得到了企业、政府等多方面的高度认可。

刘庆芬(后)在实验室指导学生(过程工程所供图)

技术突破支撑绿色制药

随着全社会对生态环境质量要求的不断提高,制药行业出现了“前门做药治病,后门排污致病”的尴尬局面,遭遇环境保护的极大挑战。2015年4月,国务院印发了《水污染防治行动计划》(以下简称“水十条”),抗生素原料药是其中专项整治的十大行业之一。

“‘水十条’像一颗重磅炸弹,对整个制药行业产生了极大的震撼力。”刘庆芬告诉《中国科学报》,“过去在车间几乎没有考虑过废水排到哪儿去了,有了‘水十条’,原料药制造减排降污迫在眉睫,缺乏有效的技术手段是严酷的现实。”

作为全球最大的抗生素生产和使用国,中国生产的青霉素、头孢类抗生素分别占全球总量90%和80%以上。据不完全统计,在发酵、提取、原料药合成、分离与结晶等抗生素制造的典型过程中,全国每年排放废水超过5亿吨,其中含有大量高毒性化合物、残留抗生素、高化学需氧量物质(COD)和氨氮,同时排放大量挥发性有机化合物(VOC)。

长期的实践证明,仅仅依靠末端治理难以从根本上解决问题。在“水十条”的环保压力下,抗生素制造污染排放致使多家药企限产或停产,行业可持续发展受到威胁。

抗生素绿色制造技术成为国家、行业、药企亟待突破的共同“刚需”。在国家科技重大专项(“水专项”)和中科院重点项目的支持下,刘庆芬作为项目负责人,组织团队开展“制药行业全过程水污染控制技术集成与工程实证”技术攻关。

作为“跨界”科学家,刘庆芬一方面准确把握需求和研究方向、提出攻关方案、组织最优势力量实施,另一个思考的重点是在实验室技术到生产技术的“鸿沟”上。“实验室的新技术如何能够真正在生产现场成功转化落地,困扰着许多科学家。”她告诉《中国科学报》。

尽管新技术是产业界和学术界共同的追求,但产业界关心的是一个系统工程,包括生产可操作性,实施过程中涉及的安全、环保、投资回报等风险。而学术界则追求最好的实验结果,以期说明技术方案的可能性。

面对这一“鸿沟”,刘庆芬在长期的实践中形成了自己的观点。她认为,首先基础研究和关键技术开发密不可分,科研人员应把握行业需求和发展方向,开展研究工作与行业发展需求紧密结合,以“真科学、真有用”为行动宗旨,结合实施现场情况,提出有针对性的技术方案;第二,技术方案要让企业技术人员能懂,理解技术原理和调控规律,指导企业技术人员做好技术验证,经过实操与培训环节,在生产现场具体实施时,则应以企业技术人员为主。

“只要做好这两点,有再大的困难,双方都能克服。”她相信,“有科学家思维的企业家与有企业家气魄的科学家相遇,必然碰撞出创新的火花。”

“十三五”期间,刘庆芬带领团队攻克了青霉素、头孢等大宗抗生素全过程绿色制造关键技术,解决了抗生素绿色制造的“卡脖子”难题。

他们开发了发酵减排关键技术,创新了基于合成培养基的青霉素发酵清洁生产关键技术,解决了抗生素发酵原料利用率低、废水化学需氧量(COD)和氨氮高污染等难题。

刘庆芬解释:“发酵过程精准调控一直是业界的难题,我们重构了高利用率的合成培养基,开发了关键参数在线检测分析系统,阐释了氮、硫元素精准控制调控规律,这就解决了原料利用率低和过程控制不当导致的高污染问题。”

头孢类抗生素是临床用量做大的抗生素,传统的生产过程普遍采用工艺复杂、高污染的化学合成方法。酶催化是一项绿色替代技术,但酶法存在产率低、分离难、酶耗高,质量不稳定等技术瓶颈,该技术长期被国外垄断。

同时,刘庆芬还带领团队突破了头孢氨苄高效酶法合成、固-固-液三相分离耦合关键技术。在反应动力学研究的基础上,开发了头孢氨苄沉淀析出驱动的悬浮液体系中酶催化合成新工艺,形成了反应与分离耦合,并研制了三相快速筛分设备,在华北制药率先建成全球最大的头孢氨苄酶法制造生产线,打破了国外技术垄断。

 “新技术实现了头孢类抗生素大规模绿色制造,效率提高5.8倍,酶耗降为原来的1/10。与原化学法相比,废水和COD分别减少35%和74%以上,全过程彻底消除了有机溶剂,主要技术指标达到或超过国内外最高水平。”她表示。

此外,他们还开发了废液/废水中抗生素等污染物高效脱毒关键技术。

“废水中的抗生素,严重降低生物法脱毒效率,抗生素残留是产生耐药菌的主要诱因。结晶母液中含有高浓度抗生素,传统回收工艺收率低,使用高毒性二氯甲烷。” 刘庆芬向《中国科学报》介绍。

新技术彻底消除了二氯甲烷废气、废水污染,深度降低了废液中抗生素残留,头孢唑林等多种抗生素去除率达99%以上。

这些实验室的研究成果不仅在制药企业落了地,也被写进论文里。“我们在面向行业发展需求开展科学研究的过程中,不仅解决了企业的难题,同时也不断揭示和凝练科学问题,推动化工学科的发展。”对此,刘庆芬感到欣喜。

刘庆芬(左)在实验室指导学生(过程工程所供图)

春天来临,孕育着新的生机,刘庆芬带领青年骨干和研究生又踏上新征程。面向降碳减污、高质量发展的国家重大需求,她期待,自己的科研成果不断在全国乃至全球制药行业中生根发芽,结出硕果。

刘庆芬(过程工程所供图)

 
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