作者:李晨阳 来源:科学网微信公众号 发布时间:2023/3/1 20:39:53
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专访沃尔夫奖得主何川:38岁那年开始了一个新领域

 

“我想,他们可能想挑一个大家都想不到的人吧!”

近日,2023年度沃尔夫奖揭晓。美国芝加哥大学教授、华裔化学生物学家何川教授因其在“RNA表观遗传学领域”的开创性贡献,与来自日本东京大学的Hiroaki Suga以及来自美国斯克利普斯研究所的Jeffery W. Kelly分享了本届沃尔夫化学奖。

何川在接受《中国科学报》专访时,笑称自己对获奖感到有些意外。在本次访谈中,他讲述了自己如何突然之间对科研“开窍”,又如何在38岁那年开创并引领了一个崭新的研究领域。

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何川 受访者供图

始创于1976年的沃尔夫奖是国际最高学术大奖之一,每个奖项奖金为10万美元。据统计,约1/3的沃尔夫奖得主最后都获得了诺贝尔奖,因此沃尔夫奖又被称为“诺奖风向标”。

何川是第9位获奖华人。在此之前,获得过沃尔夫奖的华人科学家有:吴健雄(1978年物理学),陈省身(1983年数学奖),杨祥发(1991年农业奖),袁隆平(2004年农业奖),钱永健(2004年医学奖),丘成桐(2010年数学奖),邓青云(2011年化学奖),翁启惠(2014年化学奖)。

好奇心驱动下,开辟一个全新领域

《中国科学报》:你获得沃尔夫奖的消息在国际学术界引起了广泛关注,你获奖的心情如何,这次获奖对你的科研生涯有着怎样的意义?

何川:这的确是一个重要的奖项,对科研人员来说是对研究工作很有分量的认可。

我当然很开心,有一种很rewarding(付出努力得到回报)的感觉。我现在站在50岁的尾巴上,感觉自己还蛮年轻的,接下来还有很多有意义的事情可以去做。

《中国科学报》:你认为大奖为什么会青睐你的工作?

何川:我自己也挺困惑的,我觉得他们可能想挑一个大家都想不到的人吧(笑)。

一定要说的话,我想可能因为我们领衔的RNA表观遗传学领域是一个比较基础,有着广泛意义的领域,而我们在其中做了开创性的工作。我非常感谢评委会的各位科学家的厚爱。

《中国科学报》:沃尔夫奖也被很多人看作是“诺奖风向标”,因此有媒体宣传你已经“杀入诺贝尔奖决赛圈”。对这样的声音你怎么看?

何川:在我看来,科研就是在好奇心驱动下,做让自己开心的、对社会也有意义的事。能被一个奖项认可是巨大的荣誉和未来的动力。

《中国科学报》:我们知道,你是“RNA表观遗传学”“表观转录组学”领域的开创者,这是生命科学前沿领域中为数不多的,由华人科学家发现并引领的研究方向。请问你是如何开辟一个全新的领域的?

何川:我30岁那年(2002年)在芝加哥大学建立自己的独立实验室,从助理教授做起,最开始几年做了各种各样的纯化学研究、微生物学、结构生物学和生物化学研究。从2008年起,我决定寻找一些新的方向。

我博士期间的研究方向是DNA损伤修复,后来自己实验室也开始做DNA表观遗传学。所谓“表观遗传”,就是在DNA序列没有发生改变的情况下,DNA碱基上被甲基、组蛋白上被各种化学修饰,进而影响基因表达的遗传现象。

DNA上一些碱基被甲基化修饰后会产生损伤,但这种损伤是可逆的,生物体中有一些去甲基化酶能够修复这种损伤。2008年左右,我和芝加哥大学的同事讨论,在RNA上也有很多种化学修饰,它们是不是也能影响基因表达呢?它们是不是也是可逆的呢?

这么一想,思路就打开了。

我们知道,人类基因组含有约30亿个DNA碱基对,但人体上有几十万亿个细胞。仅凭DNA序列不太可能满足人体的复杂性和多样性。过去人们知道,DNA和蛋白质上各种各样的修饰极大地增加了基因调控复杂性和多样性。但是RNA上的类似修饰,在此之前似乎从未有人提出和仔细研究过。

我们于2010年第一次提出了这个概念,2011年就发现了第一个RNA去甲基化酶。这个领域很快就进入了一个上升期。2013年,我们发现了第二个RNA去甲基化酶。之后我们与世界各地的研究组合作,构建了大量动物模型,发现几乎在每一种细胞形态中,RNA的甲基化都是不可或缺的。生物的早期胚胎发育、干细胞分化、疾病的发生和发展等过程,都受到RNA表观遗传修饰的调控或影响。

我们课题组发表的论文每年的引用量,2011年到2022年几乎是指数级增长。这个领域突飞猛进,感觉大概有成百上千实验室在做RNA表观遗传学的研究。

《中国科学报》:做一个领域的开创者是什么样的体验呢?

何川:当你发现了一个别人可能忽略的有潜力的方向,因为起步早,在这个方向上又投入巨大,因此就有了很大的先发优势,这样基本上可以一直保持领先的态势。

《中国科学报》:那么在这个领域,你们未来会向哪些方向发力呢?

何川:我常跟学生开玩笑,做科研离“中心法则”越近越好。“中心法则”就是遗传信息通过转录,从DNA传递给RNA;再通过翻译,从RNA传递给蛋白质的过程。这是生命科学最核心的法则。

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中心法则 受访者供

事实上,我们就是通过“中心法则”,看到基因调控已经有了DNA的修饰、蛋白质的修饰,从而想到应该会有RNA修饰参与调控,才开始了这个领域的探索。

同样,过去10年我们主要围绕RNA到蛋白质这一段的基因表达调控问题开展研究,这里面有很多东西可以做,也有很大的成果和转化潜力,未来我们还会继续发掘。与此同时,从DNA到RNA这一段,RNA化学修饰如何反过来对染色质进行调控,这方面的研究我们才刚刚开始起步。

开窍,要在痛苦中转化

《中国科学报》:你在科研道路上的成长是一帆风顺的吗?回顾你的科研生涯,哪些经历塑造了今天的你?

何川:我的第一个重要时刻出现在读博士期间。对绝大多数做科研的人来说,这都是个在痛苦中转化的阶段:不管你原本学习有多好,都不一定能很顺利地学会做科研。

我大概是读博第三年尾的时侯,突然醍醐灌顶,意识到自己可以设计新的独立的课题并且完成它,接下来一年里我咣咣咣地做了好多工作,后来毕业前发表了好几篇论文,是一个挺开心的过程。

《中国科学报》:这种开窍是怎么出现的?

何川:就是做了很多实验,读了很多文献,量变积累成质变,突然一天就开窍了。而且一个方向做通了,其他方向也能融会贯通。

我当时的导师Stephen J. Lippard是一位非常著名的科学家,他教会我做科研一定要非常严谨,绝对不能马马虎虎、得过且过。他对我说,你将来可以做各种各样的事情,但是在你现在读博士的时候接受最基础的化学训练,打好扎实的合成化学基础,你未来会受益无穷。事实证明他说的完全对。

《中国科学报》:你从纯化学背景出发,为什么会转而去做生命科学的研究?

何川:顺着化学领域继续做下去,应该是比较容易的一条路。但我总觉得生命科学方面可能会有一些新的机会,出于某种直觉,我就这么做了。

每5到8年,“重置”一次研究方向

《中国科学报》:我看到一位清华学子在你的实验室学习后,如此总结道:“何川实验室的第一大差别就是有钱。因为基金多到花不完,何川实验室使用高级而昂贵的仪器和试剂,使得大家做实验的速度非常快。”这个评价非常有趣,你怎么看待平台和资源对科研工作的影响?科研人员应该如何打造自己的研究平台,更好地获得和使用资源呢?

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图源:清华学堂生命科学实验班网站

何川:(笑)我也看到了这个。然后我把这篇文字发给我早期的学生,他们都“愤愤不平”,说我们那时候条件也是很普通的。事实上,所有实验室都是从没钱走过来的。

科研资源的确很重要,尤其是对有创造性的学者,足够的资源才能保障做自己想做的事。我觉得中国在这方面也有很大的投入。包括政府层面资助和支持的项目,民间成立的科学大奖和资助项目等。这不是简单地“撒钱”,关键是资源的合理配置和高效利用。

说白了,还是科研工作者要做出有特色有价值的工作,才能获得更多资源,才能更好地使用资源。

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何川 受访者供

《中国科学报》:我看到很多年轻的科研工作者,都为如何确定未来主攻的科学问题有过迷茫。你作为一个重大领域的开拓者,有什么诀窍可以传授吗?

何川:我自己也走了很多弯路,也没什么诀窍,可能分享一点心得吧。

作为一个年轻的科研工作者,感觉首先是把手中的工作做好。要能够立足,再思考下一步的规划。

这时你需要有开放的心态和独立思考的习惯,努力形成自己独特的研究特色。然后可以通过合作,把自己的特色跟别人的特色相结合。你会发现,你自己越有特色,就会有越多人愿意和你合作,也越有可能碰撞出崭新的思路和方向。

即便已经找到了很好的研究领域,也不能只顾着在这条路上走下去,潜意识里每5到8年考虑“重置”一次自己的研究方向。因为如果你不去开辟新的思路、新的方向,就可能慢慢地被时代的潮流淘汰掉。

《中国科学报》:前面围绕如何做科研你做了很好的分享,科研和人生很多时候是相通的,有没有你最想告诉青年科研人员的一点人生感悟呢?

何川:我有个朋友说得非常好,他说人要做到“正直、热情、低调”,在这个基础上,我想再加上一个词:“坚强”。

正直,别人才会推心置腹地和你合作;热情,才有做事情的动力;低调谦逊,才能站得高看得远;坚强,才能克服人生中的种种困难。

不光是做科研,做很多事情都是这样的。

 

 

 
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