近日，美国癌症研究协会（AACR）旗下期刊《癌症免疫学研究》发表复旦大学附属肿瘤医院教授陆雪官团队一项最新成果。研究人员采用单细胞RNA测序技术，首次揭示人乳头瘤病毒（HPV）相关口咽癌内，存在一类兼具激活与耗竭表型的CD161+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）亚群，其产生与HPV感染密切相关。临床样本证明，CD161+CTL较CD161-CTL具有更强的免疫应答功能，其T细胞功能耗竭可通过免疫检查点阻断有效逆转，且肿瘤内CD161+CTL浸润程度与治疗反应和生存率正相关。该研究为HPV相关口咽癌治疗敏感性的预测，以及未来抗肿瘤免疫的靶点选择提供了新的方向。

“HPV相关口咽癌是具有独特临床和生物学特性的一类头颈部肿瘤，近年来在口咽癌中占比迅猛增长，也受到国际肿瘤学界的广泛关注。”陆雪官说，“以往国内对HPV相关口咽癌的认识不足，其发病率也被严重低估。我们对复旦大学附属肿瘤医院患者进行统计， 发现HPV阳性患者在所有口咽癌中占比近60%，与欧美国家几乎持平。”

近年来，HPV相关口咽癌发病率的增加及低龄化趋势对患者造成了威胁，也对临床诊疗提出了更多挑战。值得庆幸的是，只要治疗得当，HPV相关口咽癌的整体预后优于其他HPV阴性患者。放疗、化疗和免疫治疗的综合运用给更多患者争取了非手术治疗的机会，患者甚至能在保留优越疗效的同时显著减轻毒副反应、提高生活质量。

越来越多研究显示，无论是传统的放疗、化疗，还是新兴的肿瘤免疫治疗，其疗效都与肿瘤免疫微环境密不可分。而在HPV相关口咽癌中，病毒源性癌抗原的存在使其肿瘤微环境的免疫表型别具特色，在调动众多固有免疫及适应性免疫相关细胞及效应分子的同时，也诱导了大量免疫抑制成分，这种既活化又抑制的现象与预后密切相关。但人们尚不清楚HPV通过何种细胞塑造这一免疫特征，以及通过何种互作方式来影响HPV相关口咽癌的抗肿瘤治疗效应。

2018年，陆雪官团队开始从事HPV相关口咽癌免疫微环境的研究。通过与HPV阴性口咽癌配对的单细胞转录组测序，研究团队在HPV阳性患者中鉴定出可被HPV相关癌抗原所诱导的CD161+CTL亚群，并证实CD161的表达赋予该亚群激活与耗竭表型。与终末耗竭T细胞不同，CD161+CTL的细胞毒作用可通过阻断免疫检查点而显著强化，发挥强大的抗肿瘤作用。

研究者猜想，CD161+CTL亚群的存在一定程度上体现了HPV相关口咽癌“热肿瘤”的特性，可能部分解释了其预后良好的原因。为进一步佐证猜想，团队通过临床验证，发现肿瘤内CD161+CTL的高浸润与良好的治疗反应和总生存率延长呈密切正相关性。

目前，该团队聚焦HPV相关口咽癌的临床试验和转化研究，相继开展了以综合放化疗为主、诱导化疗下降低后续放化疗强度的系列临床研究，并在血浆游离液体活检、影像组/转录组等多组学疗效预测领域展开探索。

相关论文信息：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-22-054