来源:浙江大学脑科学与脑医学学院微信公号 发布时间:2023/2/4 14:59:04
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我国揭示无膜细胞器异常是致周围神经病关键机制

 

腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth neuropathies,CMT)是一组临床上常见的周围神经遗传病,发病率约为1/2500。根据致病基因的不同, CMT可分为几十种不同的亚型。就CMT患者总数而言,在全国范围内是一个非常庞大的数字,然而具体到某些亚型的患者数量却非常稀少,因此CMT被收录到国家《第一批罕见病名录》。长久以来令人困惑的是,这几十种CMT致病蛋白在细胞中的定位和生理功能各异,似乎没有任何明显的共性,然而这些突变蛋白却会导致CMT患者表现出非常相似的临床症状。这个被称之为“疾病遗传异质性”的谜团长期以来一直困扰着广大神经科学家和临床工作者。
 
有没有可能不同的致病蛋白最后通过一个“殊途同归”的共同机制引发相似症状?
 
 
2023年2月3日,浙江大学医学院脑科学与脑医学学院白戈课题组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士课题组在《Cell》杂志以封面文章在线发表了题为“Diverse CMT2 Neuropathies are Linked to Aberrant G3BP Interactions in Stress Granules”的研究论文。该工作发现虽然在正常生理状态下不同CMT致病蛋白在细胞中的定位各异,但在应激状态下这些CMT致病蛋白会表现出相同的细胞定位,进入应激颗粒中(细胞内一种介导应激反应的无膜细胞器)并与其核心蛋白G3BP发生异常互作,引起应激颗粒异常,使得周围神经应对环境不良刺激的能力下降,从而导致周围神经病的发生。该工作揭示了应激颗粒异常是介导不同亚型CMT的共同致病机制,为针对多亚型CMT的广谱治疗药物的开发提供了重要理论基础,也为其他疾病遗传异质性的机制研究提供了新的思路。
 
在过去几十年的研究中,领域内逐渐形成了一个共识:大多数神经系统疾病的发生都是遗传因子和环境应激因子共同作用的结果1,2。当细胞面临各种不良环境刺激时(如营养缺乏、高温、辐射等),细胞内一个重要的应激机制就是形成应激颗粒(Stress granule,SG)3。
 
SG是细胞内由RNA、蛋白翻译复合物和各种信号分子通过液-液相分离(liquid-liquid phase separation)组装形成的一种无膜细胞器。在应激状态下,SG的形成可以避免蛋白的错误翻译,有效地组织利用细胞中各种信号分子和能量资源,使细胞更好地应对环境中的不良刺激,提高细胞存活率。当环境压力解除后,细胞内的 SG 发生解聚,翻译复合物和各种信号分子迅速恢复功能,帮助细胞恢复正常运转3-5。在此项研究中,崔琴琴等研究人员首先以导致CMT2D亚型的甘氨酰tRNA合成酶(Glycyl-tRNA synthetase,GlyRS)突变蛋白为切入点展开研究。当运动神经元面临不良环境刺激时,原本定位在细胞质中的GlyRS突变蛋白会进入新形成的SG中,并与SG中的核心蛋白G3BP发生异常相互作用。
 
在此项研究中,崔琴琴等研究人员首先以导致CMT2D亚型的甘氨酰tRNA合成酶(Glycyl-tRNA synthetase,GlyRS)突变蛋白为切入点展开研究。当运动神经元面临不良环境刺激时,原本定位在细胞质中的GlyRS突变蛋白会进入新形成的SG中,并与SG中的核心蛋白G3BP发生异常相互作用
 
研究人员通过活细胞荧光成像、邻近标记、定量蛋白质谱、STORM超分辨成像等技术发现,GlyRS突变蛋白与G3BP的异常相互作用不会影响SG组装-解聚的动态变化,却会显著干扰以G3BP为核心的SG蛋白网络,导致大量非SG组分异常滞留在SG中,从而扰乱了细胞正常的应激反应,导致运动神经元抵御外界不良环境刺激的能力明显下降,更易发生轴突退变。
 
研究人员还进一步鉴定出了GlyRS突变蛋白与G3BP的结合位点位于其“内在无序区”(Intrinsically disordered region, IDR),通过破坏二者的异常结合,能够消除GlyRS突变蛋白对SG的干扰,改善运动神经元抵抗不良环境刺激的能力,有效缓解CMT2D小鼠模型的疾病症状。
 
最后,研究人员还发现这个机制可以进一步扩展到其他CMT2亚型。通过对20几种不同类型CMT2致病蛋白进行测试,研究人员发现这些原本定位在细胞内不同部位的蛋白质,在应激条件下大部分都可以进入SG并且与G3BP发生异常相互作用,引起SG异常,导致运动神经元应对环境不良刺激的能力下降。这些发现表明应激颗粒异常很可能是介导不同亚型CMT的共性致病机制。
 
浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心白戈研究员与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士为本文的共同通讯作者。博士后崔琴琴、毕洪运、吕占云,博士生武琪贵、华剑锋、谷博凯为本文共同第一作者,博士后霍婵娟、唐明敏等也为本研究做出重要贡献。本研究还得到了刘华清、杨培国、金志刚、吴志英、章永登、沈承勇、盛能印等教授的大力支持,并得到了段树民院士、胡海岚、景乃禾、李党生、唐北沙、张宏、杨兵、蒋超、张轲、孙启明、彭广敦、郭天南、张如旭、刘聪、陈万金、赵国华、Sam Pfaff(Salk Institute)、Xiang-Lei Yang(TSRI)等教授的指导和帮助。
 
该研究主要受国家自然科学基金委“原创探索计划”、“器官衰老与器官退行性变化的机制”重大研究计划、科技创新2030重大项目等资助。
 
 
 

 

 
 
 
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