作者:张梦然 来源:科技日报 发布时间:2023/12/19 14:47:16
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科学家揭示一种致癌蛋白的秘密

 

人类蛋白质KRAS(蓝色)与其伴侣之一RAF1(黄色)相互作用的三维图。图片来源:西班牙巴塞罗那基因组调控中心

科技日报北京12月18日电 (记者张梦然)西班牙巴塞罗那基因组调控中心和英国惠康桑格研究所研究人员已全面鉴定了在蛋白质KRAS中发现的变构控制位点。这些正是药物开发中备受关注的靶点,新发现或有助控制癌症中的这些关键蛋白。18日发表在《自然》杂志上的这一研究提供了KRAS的第一个完整控制图谱。

KRAS存在于十分之一的人类癌症中,在致命类型的胰腺癌或肺癌中的存在率更高。它被称为“死星”蛋白,因为它呈球形且缺乏药物靶向的良好位点。出于这个原因,KRAS自1982年首次被发现以来,一直被认为不可成药。

控制KRAS的唯一有效途径是其变构通信系统。这些是通过遥控锁和钥匙机制起作用的分子信号。要控制蛋白质,需要一把可打开锁(活性位点)的钥匙(化合物或药物)。蛋白质也可能受到位于其表面其他地方的次级锁(变构位点)的影响。当分子与变构位点结合时,它会导致蛋白质形状发生变化,从而改变蛋白质的活性或与其他分子结合的能力,例如改变其主锁的内部结构。

此次研究展示的一种新方法,可系统地绘制整个蛋白质的变构位点。这就像打开一盏灯,可揭示出控制蛋白质的多种方法。

研究人员通过使用深度突变扫描技术绘制了变构位点。它涉及创建超过26000种KRAS蛋白变体,一次只改变一个或两个构建块(氨基酸)。团队检查了这些不同的KRAS变体如何与其他6种蛋白质结合,包括那些对KRAS致癌至关重要的蛋白质。团队再使用人工智能软件来分析数据,检测异构并确定已知和新的治疗靶点的位置。

该技术表明,KRAS具有比预期更强的变构位点。这些位点的突变抑制了蛋白质与其所有3个主要伴侣的结合,这表明广泛抑制KRAS的活性是可能的。这些位点的一个子集特别有趣,因为它们位于蛋白质表面易于接近的4个不同口袋中,并且代表了未来药物开发的有希望的靶点。

 
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