作者:李晨阳 孟凌霄 来源:科学网微信公众号 发布时间:2023/12/7 14:23:47
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这个学科被误解太深!650位学者齐聚厦门为其正名

 

厦门的夏天,连拂面的海风都是热的。但陈畅主持的一个微信群中,话题热度已经盖过8月的热浪。这群来自数理化生各个领域的科学家们,竟然对着一幅对联讨论起来。
“人生不氧化,青春正还原”——在厦门大学,这幅对联的出现频率相当高:芙蓉隧道的涂鸦墙上,化学化工学院的立牌上……就连厦大校友的毕业20周年聚会,也把这两句话作为活动主题,表达青春不老、友谊长存的心愿。
但这一次,科学家们却品出了一丝“不对劲”。
多年来,在科普宣传和商业广告的洗礼下,人们对“氧化”和“还原”都形成了一些刻板印象。如今抗氧化剂已成为延缓衰老的代名词,清除自由基则成了保健品的营销密码。

“但是,‘氧化’就真的坏,‘还原’就真的好吗?”陈畅提出的这个“灵魂之问”,也萦绕在许多科研同行心头。她是中国科学院生物物理研究所研究员,同时担任中国生物物理学会自由基生物学与自由基医学分会会长。

陈畅会长主持战略研讨会

今年8月,陈畅牵头组织了2023中国氧化还原生物学与医学大会,会议在厦门大学举行,来自生命科学、医学、药学、化学、数理、信息等多个学科领域的650多位科研工作者齐聚一堂。会议交流中,大家发现,他们从不同角度开展的研究工作,在一个结论上殊途同归了:“氧化”不一定坏,“还原”不一定好,人们有必要重新认识生命活动中的氧化还原反应。

“在精子和卵子结合不久,基因水平就会发生大量氧化反应,使新生命的诞生成为可能。没有氧化,根本就不会有生命——‘人生不氧化’,这怎么能行呢?” 中国科学院院士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员徐国良的一席话,逗得大家都笑了起来。

“按这次大会的最新理念啊,这幅对联得换一个字:人生‘须’氧化,青春正还原!”兰州大学教授周波的建议,引来一阵赞同的喝彩。

陈畅看着大家热火朝天的讨论,不由地漾起一抹微笑。她知道,这可不是个简单的文字游戏。在氧化还原生物学领域,存在太多长久以来没有厘清的基本问题,甚至严重制约了学科发展。她期待在这次大会上,来自各个领域的科学家交流碰撞,或许真能为这个学科“撞”出一个新的未来。

中国氧化还原生物学与医学大会暨战略研讨会开幕式合影

“万金油”学科的困惑

时间回到1998年,陈畅还是个看起来有些青涩的小姑娘。她在中国科学院生物物理研究所工作两年了,刚刚获聘为副研究员,就接到了一个“压力山大”的任务:代表课题组参加国家自然科学基金委的重点项目答辩。

当时这个领域还不叫“氧化还原生物学”,而叫“自由基生物学”。 自由基衰老学说认为,衰老是由自由基对生物大分子产生的损伤累积造成的。为了健康,应该尽可能地“清除自由基”。人们常说的活性氧(ROS)中有一部分就是自由基。

听完陈畅的汇报,自然科学基金委的一位老师暗暗摇头,他说:“你们这个自由基啊,就像个万金油,哪儿哪儿都有它。”

陈畅明白他的意思。当时人们已经发现,自由基跟众多疾病都能扯上关系:肿瘤、糖尿病、肾病、神经退行性疾病……而人人都逃不开的衰老,也与自由基息息相关。但这个领域的研究却一直缺乏特异性,也就是说,人们对自由基影响生命过程的分子机理认识非常模糊,知其然而不知其所以然。这让学科很难进一步深入地发展下去。

“对一个学科来说,这是很危险的。”陈畅说。

这个犀利的问题,自此刻进了她心里。也是从那时起,她就致力于在生命体的氧化还原过程中,发掘特异性的规律和秘密。

陈畅找到的切入点,是蛋白质的氧化还原修饰。相比磷酸化修饰、乙酰化修饰、泛素化修饰等论文中的“明星”修饰,氧化还原修饰更不稳定,研究起来难度很大。

起初,这个研究方向相当寂寞,出成果也很慢。直到2000年后,随着技术手段的进步,才有越来越多人加入到这方面工作中,人们对氧化还原修饰的重要性,也开始有了越来越深刻的认识。相关领域逐渐“热”起来了。

2006年,陈畅课题组发现氧化还原生物学中的一个常用检测方法存在严重缺陷,会导致大量“假阳性”结果。他们把这个发现发表在领域内核心刊物Free Radical Biology& Medicine上。期刊非常重视这个问题,同期配发了一篇评论,称“氧化还原领域将受益于这种关键的方法学评价”。而另一本知名期刊Nature Protocols则指出,以后所有相关检测必须注意陈畅等人提出的假阳性信号问题。

2010年,陈畅课题组经过自主研发,建立了一套新的检测方法,规避了传统方法的“假阳性”弊端。该方法的全称是“Irreversible Biotinylation Procedures”(不可逆生物素法,IBP)。

“IBP这个简称,和我们生物物理所的简称恰巧一样。”陈畅调皮地笑道。

成熟、准确的实验方法是推进一个学科发展的利器。有了得力的武器后,陈畅课题组开始在氧化还原修饰这个领域斩获一个又一个新发现:年老忘事的机制、中年发福的机制、动脉硬化的机制、化疗导致骨髓抑制的机制等,为问题解决提供了全新思路。

“这时候,我们才真正意识到,氧化还原修饰拥有多么大的力量:修饰一个蛋白质,就能影响这个蛋白质的多种性质和功能,进而影响这个蛋白质与其他蛋白质的相互作用,一级一级的信号传递扩大下去,可谓‘牵一发而动全身’。”陈畅被这个领域的魅力深深吸引了。

然而,与氧化还原生物过程本身的“博大精深”相比,科学家们已经取得的进展还是太少太少了。

2022年,著名生物化学家、自由基生物学领域的奠基人之一Barry Halliwell在学术期刊上撰文指出:“事实上,关于‘ROS’的生物学作用的论文层出不穷。可悲的是,这些工作在机制上是毫无意义的。为了取得进展,必须阐明ROS作用的详细分子机制。”

读着这段文字,陈畅又恍然想起了1998年基金委老师提出的那个问题。尽管时间已经过去了24年,同样的“机制之困”依然笼罩着这个领域。她无比迫切地想要做些什么,为冲破氧化还原生物学学科发展的“玻璃天花板”尽一份力。

活性氧真的是“坏蛋”吗

氧化。还原。
陈畅很喜欢英文中的“氧化还原”这个词:redox。
 
“看到它,总让我想起一座天秤。‘d’是它的中轴,左边是代表还原的‘re’,右边是代表氧化的‘ox’。没有孰重孰轻,孰好孰坏,只有 ‘平衡’,才是健康的密码。”
 
在很长一段时间里,这个认知让她显得有些“另类”。打开电视机、互联网、报刊杂志,在铺天盖地的广告、养生秘籍和“科普”文章中,依然充斥着对“氧化”的偏见和对“还原”的追捧。大多数人依然相信,只有“人生不氧化”,才能“青春正还原”。
 
但在这场大会上,她感到了“天涯何处无知己”的欣喜。
 
来自英国东安吉利大学的暴永平教授坦言,过去几十年间,人们开展了上百项人群研究,去验证抗氧化剂对抗衰老和防疾病的作用,但绝大多数都失败了。
 
身为临床医生的首都医科大学教授吉训明更是指出,他们在临床实践中发现,对那些身患慢性疾病的患者,如果人为施加一定的氧化刺激,反而能明显提升人体对重大创伤的保护反应。
 
这些奋战在科研和临床一线的人们,有更多机会看到ROS等氧化剂的不同面孔。他们知道,这些物质并不是“坏蛋”“魔鬼”,甚至只要在合适的时空和合适的剂量下,它们还可以是治病救人的“天使”。
 
中国科学院院士、厦门大学教授林圣彩的表述更加有趣。他说:“这几十年来,我觉得可能有几十万篇的文章在诅咒葡萄糖,也有几十万篇的文章在诅咒活性氧。但我还是想说一句:生命的应激能力是一个很神奇的调控,做活性氧的时候要辩证一点,请对活性氧手下留情!”
 
“我想再次强调的是,氧化应激,并不等于氧化损伤。”陈畅说。她呼吁,应该尽快打破延续了半个多世纪的传统认识和错误概念,重新认识自由基衰老学说,充分利用和发挥氧化应激的生理功能。

 

战略研讨会会场一角

近年来,陈畅课题组创新提出了通过增大氧化还原信号作用阈值(Redox Signaling Threshold,RST),提高氧化还原应激反应能力(Redox-stress Response Capacity, RRC),从而延缓氧化还原应激响应抵抗(Redox Response Resistance, RRR)的延缓衰老主动健康策略。“这意味着我们有可能在抵抗衰老的拉锯战中取得主动权,衰老干预应该从娃娃抓起。” 她说。

对陈畅而言,最让她感到激动的是,自己在实验室发现的科学现象,得出的科学结论,在其他学者的临床试验和基础研究中,都得到了呼应和验证。这种天南海北,跨领域、跨学科的交相辉映,仿佛是学术意义上的“千里共婵娟”。

美好、开放的氛围,鼓励她毫无保留地把自己的成果和想法分享给大家。

不精准、不深入、不了解

“尽管我是氧化还原生物学领域的研究者,但在这里,我不藏‘家丑’。我想说的是,时至今日,人们在这个领域的研究水平,依然可以用‘三不’来概括:‘不精准、不深入、不了解’!”

陈畅的这句话,引起了在场科学家的广泛共鸣。

“连你都不了解,那我们还有什么问题不敢提的?”中国科学院昆明动物研究所研究员姚永刚笑道。

姚永刚在报告中直言了自己对这个领域的困惑:“氧化应激好像跟所有疾病都相关。但在科学上,所有都相关,也就意味着所有都不相关。我们已经知道氧化应激和细胞炎症有关,但它们谁是因谁是果,还是互为因果,都很难说清楚。所以我们真的是不了解。”

“氧化还原反应对于生命过程至关重要,氧化还原失衡则是多种疾病发生发展中不可忽视的病理生理学机制和调控节点。对此,人们已经积累了海量的数据,发表了海量的论文,并从多个角度不断拓展理论成果。但在精准医学的背景下,我感到这些成果依然是很模糊的。” 军事医学科学院教授钱令嘉在报告中说。

香港中文大学教授黄聿则提到:“现有的检测方法和实验技术还远远不足以让我们看清生理病理过程氧化还原反应的时空变化规律,这是最关键也最难的一部分。”

中国科学院院士王松灵从氧化还原视角出发,阐述了亚硝酸盐是如何发挥重要生理功能、维持机体稳态的,让很多人改变了亚硝酸盐致癌的片面观念;首都医科大学宣武医院教授贾建平也结合多种临床案例阐释了阿尔兹海默病的复杂机理;解放军总医院教授田亚平提出了临床检验的诸多需求;重庆医科大学教授阮雄中坦言肾脏相关疾病研究中氧化应激诸多问题的困扰……

大家提出的各种案例、观点,从多个角度多个侧面,为“不精准、不深入、不了解”做了充分的注脚。针对这“三不”,科学的突破口又在哪里呢?

在报告中,陈畅描述了她心目中氧化还原生物学应有的样子。

“要实现精准的氧化还原生物学,应该遵循‘5R’的研究原则。”她解释道,这“5R”指的是:Right species(正确的指标), Right place(正确的位置), Right time(正确的时刻), Right level(正确的水平)和 Right target(正确的靶标)。

“‘5R’原则不仅是抗氧化药理学研究的关键,对人们日常生活中如何应用抗氧化剂也提供了理论指导。”陈畅说,“未来氧化还原领域的发展,需要进一步研究开发更准确的氧化还原状态的检测和评估方法,综合考虑上述多方面因素,制定精准干预措施,才能使抗氧化剂真正地发挥作用。”

“我们都希望氧化还原的研究不仅能发在论文中,更能走到临床上,还能让医生准确地判断,哪个病人适合用哪一种药。要让这样的前景变成现实,‘5R’的重要性不言而喻。” 北京大学教授樊东升说。

“5R”虽好,难度也极高,在接下来的会议流程中,众多专家纷纷为“5R”的实现献计献策。

中国科学院生物物理研究所研究员张先恩提出发展多种氧化还原参数的同步测定以及亚细胞定位的检测技术;深圳大学教授张学记指出大数据及未来AI技术,都将助力实现“5R”精准氧化还原调控;北京大学医学部教授王宪特别强调氧化还原干预要做到从生理到病理生理的研究策略……与会专家达成高度共识,希望国家设立氧化还原生物学与医学研究重大专项,通过多学科交叉及多领域合作,联合攻关,共同突破这其中的难关瓶颈。

多学科联合攻关,国际联手迎接氧化还原2.0版本

尽管会议已经落幕一段时间了,但陈畅依然沉浸在久久难以消散的振奋情绪中:氧化还原生物学与医学,这个她已经耕耘了20多年,付出了青春和汗水的领域,或许有着比想象中更为深刻的内涵,和更加开阔的未来。

她常常想起中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员李伯良的那段概括:“生命过程无处不有氧化还原反应,而且其网络调控、稳态维持精准繁复,尤其在生物能量、物质等代谢和修饰的核心反应中发挥不可替代的作用。”

一场以氧化还原为核心的学术会议,之所以能让这么多不同领域的学者都有话说,都有共鸣,不就是因为氧化还原反应的“无处不在”吗?

学术墙报交流

从“自由基生物学与医学”到“氧化还原生物学与医学”,学科名称的变更,体现了人们对这个领域的一次认识跨越。但这远远不够,在不远的将来,这个学科或许还将经历一次更大的飞跃,从“小众学科”成为“大众学科”,在更大的范畴中发挥它的作用。

“我这么想,并非‘老王卖瓜,自卖自夸’。”陈畅说。在学科大交叉的交流、交会中,她看到一些氧化还原生物学领域长期存在的迷思,被其他领域的实践所勘破;也看到其他领域百思不得其解的一些问题,从氧化还原的角度找到了答案。一门“无处不在”的学科,它的重要性和丰富性,理应被看到,被认可。

作为中国生物物理学会自由基生物学与自由基医学分会会长,陈畅深感责任重大:“中国自由基生物学与医学在前辈的带领下发展到今天,担子落在我们这一届,引领学术前沿、促进学科发展和壮大科研队伍是学会的重要使命,我会与各位同仁一道,担当起使命。”

学会分会发展历程

他们决定把分会的名字改为“氧化还原生物学与医学分会”,并基于这次大会积累的经验,明年继续举办亚洲国际自由基生物学与医学大会。他们还提出了3个对“氧化应激”的重新认识:氧化应激不等于氧化损伤,具有重要生理功能;氧化还原调控具有特异性,氧化还原修饰是其作用机制;氧化还原具有精准时空属性,精准氧化还原医药时代开启。

“未来我们将通过生命科学、医学、药学、化学、数理、智能信息等多学科交叉及多领域合作,联合国内外基础与临床相关领域的学者,通过国际联盟和大科学计划,协同攻关,把这个领域推向氧化还原生物学与医学2.0版本,实现对生命过程氧化还原认识的突破、机理的突破、精准干预的突破。”陈畅说。

在氧化还原生物学这个领域,国内学者的思考、布局和实践其实并未落后于国际同行。这一代科技工作者和临床医生,应当担当起历史的使命,推动我国在氧化还原生物学领域实现领跑,抢占科技制高点,面对正在到来的老龄化社会和慢病爆发的时代,拿出有力的科学方案。

“人生须氧化,青春正还原”。这个关乎青春、健康的学科,理应焕发出更蓬勃的生命力。也许有一天,人类对氧化还原反应的理解,将为生命科学打开新世界的大门。

中国氧化还原生物学与医学大会战略研讨会合影

 

 
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