作者:刘霞 来源:科技日报 发布时间:2023/11/2 8:00:03
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超越传统抗生素打造对付超级细菌的武器库

 

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噬菌体(绿黄色)攻击细菌(蓝色)。图片来源:物理学家组织网

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CRISPR-Cas系统可以在精确位置剪切DNA。图为一种Cas酶(深粉色)正准备切割目标DNA链(蓝色),切割点为黄色。图片来源:趣味科学网站

传统抗生素会使细菌产生耐药性,耐药性的产生使正常剂量的抗生素不再发挥应有的杀菌效果,甚至使药物无效,对人们的健康构成了日益严重的威胁。2019年,对抗生素产生耐药性的“超级细菌”直接导致全球约127万人死亡。

美国趣味科学网站近日报道,科学家正在研究超越传统抗生素的方法,寻找不会助长“超级细菌”崛起的新武器,包括能杀死细菌的病毒、在原核细胞中发现的CRISPR、能杀死细菌的分子等,其中一些已在患者身上开展了测试。

利用噬菌体对抗细菌

1928年发现青霉素之前,抗生素的一种“替身”被首次提出,这就是所谓的噬菌体疗法。噬菌体是能够感染细菌的病毒,通常通过入侵细菌的细胞并从内部将其分裂来杀死细菌。

噬菌体还可迫使细菌“缴械投降”。大肠杆菌体内有一种作为“外排泵”的蛋白质,可以将抗生素泵出细胞。为渗透进大肠杆菌体内,噬菌体会利用“外排泵”,如果大肠杆菌试图改变这种泵来躲避噬菌体的攻击,就会降低其泵出抗生素的能力。

耶鲁大学噬菌体生物学与治疗中心主任保罗·特纳指出,与抗生素不同,细菌不太可能对噬菌体疗法产生广泛的耐药性,因为噬菌体的标靶甚至比窄谱抗生素还要窄得多,仅仅靶向一种或几种菌株中发现的蛋白质。此外,尽管目标细菌仍然可进化出针对单个噬菌体的耐药性,但通过选择正确的噬菌体组合,可使细菌的毒力降低或对抗生素的易感性增加。

用“基因魔剪”增强噬菌体

有“基因魔剪”之称的CRISPR技术作为一种强大的基因编辑工具闻名于世,它实际上改编自许多细菌中发现的免疫系统:CRISPR-Cas,科学家正在探索使用CRISPR-Cas来切割细菌细胞的DNA。

这一方法的真正魅力在于它是一种序列特异性工具,这意味着它只靶向目标DNA,而不是其他细菌中存在的序列。因此,一旦在患者身上施用,CRISPR就会进入、攻击并杀死那些拥有特定序列的细胞。

如何将CRISPR-Cas导入正确的细菌体内?多个研究团队正在测试不同的递送方法,但目前最好的策略似乎是将CRISPR机制装载到感染目标细菌的噬菌体中。美国一家生物技术公司目前正在约800名受试者身上测试CRISPR增强的噬菌体疗法,这种方法结合了噬菌体的杀菌能力与CRISPR-Cas破坏细菌基因的能力。与无CRISPR的噬菌体疗法一样,科学家需要确定该疗法的安全性以及适当的剂量。

设计分子杀死细菌

除了噬菌体和CRISPR,科学家也在开发其他抗生素替代品,如杀菌肽(蛋白质组成的短链)和酶(启动化学反应的特殊蛋白质),这些分子可以通过靶向不易对其攻击产生抵抗力的细菌蛋白质,杀死范围非常窄的细菌。

实验室制造的肽核酸(PNA)分子是最有前途的候选者之一。这些分子可被编程,阻止细菌细胞构建对其生存至关重要的蛋白质。PNA通过锁定特定的信使核糖核酸(mRNA)来实现这一点,mRNA是携带构建蛋白质指令的遗传分子。不过,PNA自身无法进入细菌细胞内,因此通常需要附着在其他容易穿过细菌细胞壁的肽上,“搭便车”进入细菌细胞。

通过靶向细胞在不伤害自身的情况下无法改变的蛋白质,PNA可以避免引发耐药性。科学家还可以对这些分子进行遗传编辑,使其靶向直接导致抗生素耐药性的蛋白质。

被称为溶素的酶是另一种有前景的治疗选择。在自然界中,噬菌体使用溶素从内部分裂细菌。它们就像小刀,切开细菌细胞的外壁,露出细菌的“内脏”。这些“分子小刀”不太可能引发耐药性,因为细菌不能轻易改变溶素靶向的基本细胞壁成分。

溶素在与细菌“狭路相逢”时会迅速杀死细菌,而且它们可精准杀死某些类型的细菌,对其他类型的细菌则“视而不见”。此外,科学家可以在实验室中对溶素进行调整,改变它们靶向的细菌,增强它们的效力并提高它们在细菌体内的耐久性。

 
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