结核分枝杆菌（MTB）能导致严重的呼吸道感染。80年前，人们首次发现MTB具有形成蛇形索状结构的特点。现在，德国科学家报告了这些结构形成的生物物理机制，并展示了几代分裂的细菌如何共同形成这些结构以实现对抗生素的抵抗力。相关研究近日发表于《细胞》。

“我们的研究显示，索状结构的形成对于感染非常重要，以及为什么这种高度有序的结构可能对发病机制很重要。”论文通讯作者、德国海德堡大学传染病学系的Vivek Thacker说。他最初在瑞士洛桑联邦理工学院全球卫生研究所带领这项研究。

该研究采用了一种独特的技术组合来探讨MTB索状结构的作用。其中之一是肺芯片模型，它允许研究人员直接观察MTB与肺部气—液界面上的宿主细胞的第一次接触。研究揭示了索状结构在早期感染时就明显存在。研究人员还借助小鼠模型，获得可以使用共聚焦成像研究的组织，并确认在体内感染的早期也会发生上述种情况。

该研究发现了这些结构如何与细胞核相互作用和压缩，包括这种压缩如何影响免疫系统、宿主细胞和上皮细胞之间的联系，以及这些结构如何影响肺泡。该研究还揭示了这些结构如何保持完整性，以及如何增强MTB对抗生素治疗的耐受性。

“越来越多的人认识到这些机械力量会影响细胞行为和反应，但由于传统的细胞培养模型不能重现组织的机械环境而被忽视。”曾就职于洛桑联邦理工学院、现供职于斯坦福大学的Melanie Hannebelle说，“因此，理解细胞层面和组织层面的力量或分子层面的挤压如何影响细胞和组织功能，对于全面了解生物系统是如何工作的很重要。”

“通过将MTB在感染中视为聚集体而不是单个细菌，我们可以发现已知结核分枝杆菌发病机制效应物与宿主蛋白的新相互作用，以及细菌结构力影响宿主功能的新发病机制。”Thacker说。

研究人员表示，未来将重点研究这些结构是否使已知的MTB致病因子具备新的功能，其中许多因子位于MTB细胞壁上。此外，研究人员还将研究这些聚集对于菌落内细菌的影响，以及如何导致对抗生素的耐药性。

“抗生素是治疗结核病的主要手段，但治疗方案长而复杂，而且耐药性问题越来越突出。”论文共同第一作者、洛桑联邦理工学院的Richa Mishra说，“有一个共识是针对宿主的定向疗法或抑制特定的毒力机制，可以缩短和改善抗生素治疗。”

相关论文信息：

http://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.016