作者:金凤 来源:科技日报 发布时间:2023/10/12 8:16:22
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替代人体组织接受药物实验——
“器官”长在芯片里

 

“在这块巴掌大小的高分子材料里,我们借助3D打印、纳米加工等技术,盖出模拟人体环境的‘房子’,将人源细胞或干细胞注入其中,再给‘房子’输送氧气、培养液。两三周后,就能在‘房子’里得到模拟人类器官组织的跳动的心脏、代谢的肝脏、呼吸的肺……”

10月11日,接受科技日报记者采访时,东南大学教授顾忠泽手捧一块器官芯片娓娓道来。

器官芯片,不仅“涵养”着人体细胞组织,也承载着人类对药物研发的希望和对生命健康的求索。由于具有人源性、成本低、培养周期短等特性,器官芯片可以作为人体组织的“替身”接受药物实验,从而加速药物研发进程,为精准医疗提供解决方案。

灵感源自一篇科研论文

在顾忠泽团队研发的众多器官芯片中,人工血管芯片近期用于神舟十五号航天员在轨实验操作。这不仅是我国首次在空间站在轨实施的器官芯片项目,也是国际上首例人工血管组织芯片研究。

为了这项探索,中国航天员科研训练中心和顾忠泽团队协同攻关,迭代制作出了可对抗失重、强振、气压变化,并保持血管长期活力的人工血管芯片。

器官芯片的雏形,始于21世纪初。2011年,美国成立了微生理系统联盟,启动器官芯片研发,希望用其替代动物进行药物测试。

那时,顾忠泽正处于职业生涯“瓶颈期”,偶然间读到的一篇关于器官芯片的研究论文,为他打开了一扇窗。

“器官芯片不仅可用于评估相关药物对人体的有效性,还可以针对环境中的有毒、有害物质进行评价。”一个隐约的科研梦想由此在顾忠泽心里萌生。

2012年起,顾忠泽带领团队开始摸索器官芯片的相关技术。但现实比梦想“骨感”得多,时任生物电子学国家重点实验室主任的顾忠泽回忆:“当时这项研究很前沿,大家对其最新进展和应用前景都不了解,有不少研究者望而却步。但一番评估后,我们还是决定在实验室内部立项,支持试制肝脏芯片、心脏芯片、皮肤芯片,开展器官芯片各方面技术的预研。”

团队成员、东南大学副研究员陈早早介绍,相较于动物试验,器官芯片特色明显:“首先,构建一个动物疾病模型一般需要3至6个月,甚至数年,但制造一个器官芯片一般仅需两三周;其次,一只模式动物一般只能做一种药物试验,而一个器官芯片上多则有几百上千个独立测试的单元,可以进行几种或几十种药物的多浓度试验;另外,器官芯片由人体细胞组织构成,和人体对药物及病原体的反应高度一致。”

让细胞沿着“脚手架”生长

如何让人体细胞在体外也能像在体内一样舒适健康地生长,最终从结构到功能都接近于真实的器官?

团队迎难而上。

“最初做心脏芯片时,体外培育的心脏细胞往往会向各个方向生长,细胞的跳动状态也各不相同,形不成‘迷你’心脏,每次实验构建的心脏芯片差异也很大。”陈早早还记得最初试验时的曲折。

“能不能搭建一个‘脚手架’,让细胞沿着‘脚手架’向同一个方向生长?”此前生物材料领域的学术积淀启发了顾忠泽。

3年里,他带着团队不断尝试各种技术研究后发现,利用静电纺丝技术编织的纳米纤维可让细胞沿着纤维纹路生长,团聚得更接近人体器官,且易量产、成本低。

“虽然理论可行,但最初纺出的纳米纤维往往会结滴。”陈早早说。

为了解决这个难题,从2019年起,研究团队每天在不同的电压和相差几十摄氏度的温度区间,对不同的纳米材料进行配比,再将纳米材料与十几种培养液融合,以确保纺出的纳米纤维均匀、不黏连。

调试了近千种配方后,他们终于得到了质量稳定、统一、均匀的细胞外支架。

陈早早记得,那段日子,大家每天天不亮就钻进实验室,等下班时,又入夜了。

细胞外支架的搭建,只是统一了细胞的生长方向。细胞在芯片里生长,还需要氧气和营养液。

“既然人体有血管,能否为体外细胞搭建仿生血管,用仿生血管为细胞输送营养?”思考了很长时间,顾忠泽灵光乍现。

顺着这种思路,团队开始研制高精度打印机。他们在一个个直径不到1毫米的迷你器官里,构造仿生血管,又在仿生血管上“雕刻”孔径为800纳米至2微米的小孔,让营养液通过小孔渗透到细胞中,细胞还不能穿过小孔“溜走”。说起研发过程的艰辛,顾忠泽打了一个比方——“其难度堪比在芝麻粒里雕刻万里长城”。

敲开市场应用之门

经过数年前沿技术验证和产品研发,研究团队在高精度跨尺度三维打印、功能性细胞外支架材料、细胞力成像、人工智能算法等关键核心技术环节取得了较大进展。

在做出心脏芯片、血管芯片、肝脏芯片、肿瘤芯片、肺芯片的雏形后,2021年,该团队在东南大学、江苏省产业技术研究院和苏州高新区的支持下,成立了江苏艾玮得生物科技有限公司(以下简称“艾玮得”),加速人体器官芯片及配套自动化系统产业化。

科研成果能否从“书架”走上“货架”,还需市场投票。“我们跑了不少医院和药企,但很多药企不了解器官芯片,没少吃闭门羹。”在四处碰壁后,艾玮得商务经理伍晓月敲开了恒瑞医药的大门。

今年夏天,恒瑞医药的HRS-1893片获批开展临床试验。该药拟用于治疗肥厚型心肌病及心肌肥厚导致的心力衰竭。其药物候选分子体外筛选工作,正是由顾忠泽团队的器官芯片提供的技术支撑。

在近一年的时间里,双方用心脏芯片累计筛选了9批次上百个化合物。

“经过多轮筛选,药物化合物的起效浓度比最初有了很大优化。这为后期体内药效实验找到了候选分子。”陈早早说。

如今,顾忠泽团队研发的器官芯片已应用于疾病建模、药物筛选、航天医学、化妆品评价等领域。同时,该团队正在牵头起草国家标准计划《皮肤芯片通用技术要求》。

“新药研发的风险越来越大,创新速度越来越慢。”顾忠泽向记者表示,“我们希望用器官芯片加速药物研发、构建疾病模型,替代动物实验进行化妆品、药物检测,推动我国生物医药快速发展!”

 
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