作者:刘如楠 来源:科学网微信公众号 发布时间:2023/10/6 20:37:40
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35岁辞职深造、45岁与丈夫合发Nature!她说:人生总有新篇章

 

文|《中国科学报》记者 刘如楠
在35岁这年,罗敏定下了人生方向,“这辈子就想做科研”。随即,她选择到美国西南医学研究中心深造。
这不是一个常人眼中的“好时机”。彼时,罗敏已经博士后出站,在深圳一家事业单位有着稳定的工作,并且有一个3岁的女儿。
10年后的45岁时,已是复旦大学生物医学研究院研究员的罗敏,和同为研究员的丈夫卢智刚,以通讯作者身份,于2023年9月发表了他们人生中的第一篇Nature论文,找到了肿瘤免疫治疗的新靶点。
提到“年龄门槛”,罗敏说:“人能找到自己喜欢做的事,不管多大年龄,什么时候都不算太晚。”

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罗敏和卢智刚

夫妻搭配,各取所长

这篇Nature论文的另外两位通讯作者是复旦大学生物医学研究院研究员高海、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员赵允。而想法,源自5年前。
当时,罗敏和卢智刚刚回国到复旦大学任教。他们共同建立起一个实验室,实验空间有限,所招的硕博生也有限。“客观条件逼着我们做减法,只做最想做、最擅长的课题。”罗敏说。
近年来,免疫检查点阻断疗法为许多陷入绝望的肿瘤病人带来了新的曙光。它通过阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的信号传导通路,激活免疫系统攻击肿瘤细胞。2018年,这一疗法还获得了诺贝尔生理学或医学奖。
然而,这种疗法在不同人群、不同肿瘤、不同个体中,疗效差异巨大。
人们发现,对于免疫治疗效果差的个体或肿瘤类型来说,在肿瘤部位,往往聚集了大量的髓系细胞,比如在肺腺癌细胞中,超过50%都是髓系细胞。它们被肿瘤利用,抑制机体的抗肿瘤免疫。这严重阻碍了现有的免疫疗法。
罗敏长期从事实体肿瘤、肿瘤免疫治疗的研究,她很想知道,髓系细胞究竟是怎么抑制免疫的?
在一起讨论研究、互相启发是罗敏和卢智刚多年来的习惯。听到这个问题,卢智刚也来了兴趣,他一直擅长研究细胞表面受体和配体的相互作用。
对于细胞来说,表面的膜蛋白就是它的“眼耳口鼻”,它通过膜蛋白感受外界的信号变化。那么,是什么感受器让髓系细胞产生了免疫抑制?
基于此,他们挑选了356个在髓系细胞上特异表达的膜蛋白受体,利用小鼠肿瘤模型进行CRISPR-Cas9体内筛选。
“我们发现,CD300ld排名最靠前。髓系细胞没了它,就会在肿瘤中显著减少。”罗敏说,这意味着,肿瘤最喜欢髓系细胞上的CD300ld受体。后续实验发现,敲除CD300ld可显著抑制多种继发性、原发性肿瘤恶化。”
既然已经锁定了这个配合肿瘤细胞“作案”的最活跃分子,下一步工作,便是搞清楚它是如何调控髓系细胞、抑制免疫,进而导致肿瘤恶化的。

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罗敏和卢智刚

接力研究,找到肿瘤治疗新靶点

罗敏迫不及待地想推进这项研究,可生活的压力却让她不得不放慢实验的脚步。
刚回国的那一两年,她每天只能工作到晚上7点,接下来的时间都用来陪大女儿写作业。由于3岁出国、8岁回国,大女儿的中文几乎要从头开始学习。中文关过不去,除了英语,各科的学习都是难题。
“每天晚上,大女儿的作业要写到十一二点。孩子着急,我也经常抓狂。”罗敏说。

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罗敏、卢智刚和两个女儿
就像是一场接力,7点之后的实验工作,全部留给了她的丈夫卢智刚。“当时大家都苦得不行,可回过头来看,那段日子成了我们经常开的玩笑。无论是生活还是科研工作,虽然辛苦,但我们的心贴得更紧了。”罗敏说。
在辅导作业的间隙,她的脑子常常会不自觉地切回研究中。这天,她收到丈夫发来的消息,“CD300ld受体在中性粒细胞中发挥作用!”
这意味着,他们在众多髓系细胞类型中圈定了其中一种——病理性激活的中性粒细胞(PMN-MDSCs)。正是CD300ld在PMN-MDSCs上的高表达,才使得免疫受到抑制。
眼看就要完整拼出整个调控机制的拼图了,罗敏和卢智刚把时间做了更细化的切割,在实验空隙见缝插针地完成指导学生、接送孩子、家务……
后来的研究显示,CD300ld通过STAT3-S100A8/A9轴调控PMN-MDSCs的募集和抑制免疫功能,敲除CD300ld可以活化体内肿瘤免疫微环境,从而产生广谱抗肿瘤效果。
“CD300ld作为抗肿瘤靶点,具有良好的安全性和有效性,有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。”罗敏表示。
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左起为卢智刚、赵允、王超雄(第一作者之一)、罗敏

3轮审稿,修改1年多,她焕然新生

对于有些人来说,35岁意味着“门槛”,它会让人变得紧张、谨慎。而对于罗敏来说,“35岁,是我人生的新起点,从那时到现在,我一直在蜕变。”
至今,她仍对决心出国时的状态记忆犹新。
在北京大学生命科学学院的14年中,罗敏一步步读到博士,又成为博士后、讲师。即便如此,她说自己也没那么确定走科研这条路。
而当转换赛道,入职深圳一家事业单位后,她感受到了前所未有的迷茫。单位有一套成熟的检测和诊断技术,她每天的工作就是更换不同样本进行检测。
经过3年的累积,她再也无法继续下去了。“我非常确定,这不是我想要的。自己思考问题、设计实验,再进行验证的过程,更能让我获得乐趣。”罗敏说。
选择出国深造,她的心态很平和,“我没太在意年龄门槛,没设定任何硬性目标,逼着自己一定要发多么好的论文,只是觉得那会是一个更好的环境,希望自己能有所收获。”罗敏说。
2022年初,罗敏、卢智刚等完成了最终的论文撰写,摁下了提交键。令他们没想到的是,两位审稿人对中性粒细胞的学术观点存在分歧,要同时获得他们的认可并不容易。
“最难的是第2轮审稿,原本以为第1轮已经基本回答了所有疑问,没想到第2轮的问题更尖锐。那段时间,我们反复讨论、推敲措辞,虽然回答只有短短几段话,但每一个词都琢磨了很久。”罗敏说。
这种压抑持续了3个月,她回忆:“不知道我们是怎么过来的,就像在黑暗中一点一点地爬,一直也看不见光。可突然到了一个临界点,心态豁然开朗,把所有的担子都卸下来了。既然我们已经尽了100%的努力,就算最终看不到光也没有遗憾了。”
终于,时间来到了今年5月,罗敏也迈入了45岁,邮箱里传来了文章接收的消息。她和卢智刚立刻拉上了几个朋友,出去喝酒庆祝。
“经历过3轮审稿,尤其是第2轮的黑暗时刻,我自己得到了焕然新生。45岁,又进入了人生新的篇章。”罗敏说。
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罗敏、卢智刚实验室合影
相关论文信息:
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06511-9
 
 
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