性格变得暴躁、找不到回家的路，甚至不再认识伴侣、儿女……他们可能患上了阿尔茨海默病（Alzheimer s Disease, AD），这是一个我们既熟悉又陌生的疾病，被称为“记忆橡皮擦”。

在国家卫生健康委员会9月20日举行的新闻发布会上，一组数据再次提醒我们，随着人口老龄化逐渐加重，这支“橡皮擦”带来的挑战也日益严峻：中国60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万是AD患者。

同时，根据科睿唯安发布的《全球阿尔茨海默病研究与药物研发进展》报告，在世界范围内，同样高达60%~80%的痴呆症病例是由AD导致的。

9月21日是第29个世界阿尔茨海默病日。事实上，自首次发现、记录该病以来，人类已经同它斗争了110多个年头。然而这一退行性的疾病成因尚未查明，并且未有根治的办法。

那么AD领域研究近年来发生了什么样的变化？新药为何难产？《中国科学报》联系科睿唯安产品解决方案顾问宋宁，请她结合《进展》报告加以分析解读。

应对方案泛善可陈

1907年，德国精神科医师爱罗斯?阿尔茨海默用德语发表了第一个AD病例。这位51岁的女性患者在发病4年半后死亡，其脑组织中发现了大量神经炎性斑和神经原纤维缠结。

《全球阿尔茨海默病研究与药物研发进展》报告指出，在目前AD患病率最高和最低的日本与尼日利亚之间，患病率的差异达到37倍，而时至2028年，全球患者预计还将增加38%。中国患者总数至2029年预计将超过1000万例，10年复合增长率达到4%，在城市人口中增长尤为显著。

显而易见，AD是随着年龄增长发病率不断上升的一种疾病。其大多数病因仍然未知，目前只有1%~5%病例的基因差异被确认。

但面对这样一个吞噬记忆的疾病，我们的应对方案却乏善可陈。

“上一个美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于AD的新分子实体还需追溯至17年前，是由Forest 推向市场的盐酸美金刚缓释片。目前的药物均只能改善症状，尚无真正改善疾病的治疗，以减缓、阻止或逆转AD患者的神经元丢失。”宋宁表示，“毫无疑问，这是目前最迫切的未满足临床需求。”

同时，改善认知和功能缺陷药物以及减轻关键行为症状——如精神病、焦虑——的疗法仍然存在着巨大的临床需求未被满足。

发病机制复杂且特征不明确，给相关基础研究带来了巨大挑战。宋宁介绍，也有研究发现，AD可能在症状出现前20年或更长时间就开始了，这为治疗和干预疾病的发展开辟了一个重要的时间窗口。

研究领域呈飞速多元化发展

基础研究为疾病的应对与新药的研发提供了理论基础与创新动力。宋宁引用了美国科学院院士、默克制药公司前总裁P. Roy Vagelos在接受中国科学报社《科学新闻》访问时谈及的一句话：“基础研究……给了我们有关疾病的答案，这是很重要的一件事。”

根据前述科睿唯安的报告，在过去40年间的基础研究中，神经科学学科一直是AD首要研究领域，而排在第二位的临床神经学随时间发展，研究比重有着显著下降趋势。

其后的学科位次，伴随科研人员对AD认识的不断深入及生物技术的飞速发展而变动明显。如2005年之前，生物化学与分子生物学领域的研究论文占比，呈现显著上升趋势，但自2005年后占比趋势开始有所下降。

此外，伴随着知识的流动与研究视角的拓展，AD研究论文也不再主要集中于基础和临床研究中，而是呈现飞速的多元化发展，学者们愈加关注人文视角及社会关怀的成果探讨，以实现与社会问题的直接联结。

从整体趋势来看，Top 10学科论文总占比呈下降趋势，也说明AD相关研究所涉及的学科越来越广泛，例如与1980年至1984年涉及的学科相比，2015年至2019年这一时间段，涌现出很多新学科，如跨学科化学、生物化学研究方法、行为科学、分析化学、生物工程学和应用微生物学等。

全球AD研究领域产出最多的十家机构全部来自欧美国家：6家来自美国，两家来自法国，英国和瑞典各一家。亚洲地区则尚处于追赶地位，其中中国科学院在过去40年产出了1176篇相关论文，是中国也是亚洲在该领域产出最多论文的机构。

重磅不再，新药何在

药物是科技研发能够帮助患者的直接体现。

宋宁结合科睿唯安报告介绍，由于阿尔茨海默病上市药物的专利普遍到期，大多数药物已被仿制药替代，品牌药的销售额在近10年呈下降趋势。“但这些药物在10年前也曾是重磅炸弹甚至超级重磅炸弹式的药物，比如美金刚和多奈哌齐。”

在这样的局势下，业内对即将上市的药物都充满了期待。尤其是Aducanumab，得到了在2025年超过50亿美元的销售预测。

分析显示，目前对于AD治疗处于活跃开发状态的795个药物，在全球共计开展了13434个临床试验。

并且，除了AD以外，这些药物还在糖尿病、精神分裂症、疼痛、痴呆、房颤、帕金森病等疾病上开展了临床试验。其中正在进行中的有2580个，针对AD的临床试验有273项，但其中Ⅲ期临床只有34项。

阿尔茨海默病药物应用于其他适应症。（图片来源：科睿唯安Cortellis竞争情报数据库）

“我们统计了2015年以来的阿尔茨海默病的临床试验，除了美国国立卫生研究院衰老研究所这样的机构以外，药企中目前开展阿尔茨海默病临床试验最多的公司是礼来，其他还有灵北、渤健。令人欣喜的是，还有AC Immune这样的生物技术公司。”

从发现开始计算，到上市，AD药物研发损耗是98.7%，其中Ⅱ期向Ⅲ期转化以及Ⅲ期向新药上市许可申请转化这两个阶段的成功率较低，均仅有30%左右。

“研发一种新药需要经过漫长的过程，从先导化合物的筛选，到临床前候选化合物优化、动物实验、临床试验，以及投入市场，每一环节都需要大量资金的投入，资金成本可能高达几十亿元。”宋宁分析了AD药物领域停研项目的原因，主要来自交易终止/公司破产，其次是缺乏疗效，接下来就是管线调整、不良反应等等。

“我们希望通过基础研究、药物研发与专利保护等多个维度全方位梳理阿尔茨海默病的全球研究与药物研发现状，更好地帮助相关人士了解全局，为自身的研究与开发提供信息与数据支撑。”宋宁表示。