作者:温才妃 周伟 来源:中国科学报 发布时间:2022/7/21 11:05:35
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新策略制备抗抑郁药物

 

日前,南京工业大学柔性电子(未来技术)学院教授付振乾团队与郑州大学教授化学学院魏东辉团队合作,探索手性催化新模式,利用氮杂环卡宾(氮杂环卡宾是一种手性催化剂)对内酰亚胺类底物的活化去对称化,成功实现了单一手性中心的精准构建。该策略得到的产物可简洁高效转化为抗抑郁药物R构型的咯利普兰,展示了该策略的潜在应用前景。成果近日发表在《自然—通讯》上。

手性是自然界存在的一种普遍现象。通俗地讲,手性就像人的左手和右手一样,成镜像关系,对称但不完全重合。由于生命体本身就是手性环境,例如,核酸、蛋白质和糖类都是手性的,因此“左手”和“右手”手性分子的生理活性不甚相同,甚至性质完全不同。例如,在二十世纪中期欧洲发生的“反应停”事件中涉及的镇静药物沙利度胺有一个手性中心。其中,一种构型具有镇静作用,另一个构型不但没有效果还会导致胎儿致畸。

“我们想要达成的目标,就是通过改变催化剂的构型,使用手性催化剂,经过一系列反应,最终选择性地得到‘左手’构型或者‘右手’构型中的一种,这也就是所谓的利用手性催化构建出‘单一镜像的手性化合物’,从而‘取其精华,去其糟粕’,制备出某些实用的化合物。”南京工业大学硕士研究生、论文第一作者胡周莉解释说,所谓手性催化,又叫不对称催化,是指在手性催化剂的作用下,使生成的“左手”或“右手”构型分子过量。

据论文通讯作者、南京工业大学教授付振乾介绍,氮杂环卡宾作为最重要的有机小分子催化剂之一,被广泛应用于有机合成中,尤其是不对称催化领域。近年来,虽然氮杂环卡宾的催化取得了长足的发展,但催化模式涉及的底物仍主要集中在醛、烯醛和酯。“我们团队在前期研究工作的基础上,利用氮杂环卡宾对内酰亚胺类底物的活化去对称化,成功实现了单一手性中心的精准构建。在手性氮杂环卡宾催化下,成功实现了4-取代(以及4,4-二取代)戊二酰亚胺与醇去对称开环反应,高效、选择性可控地制备了一系列结构多样的4-酰胺基酯。”

团队的这一方法具有反应条件温和(室温条件下就可以进行反应)、底物普适性好(新策略将反应底物由传统的醛、烯醛和酯等扩展到了内酰亚胺类)、几乎不产生副产物等特点。“经过DFT计算(即计算机辅助的量化计算),我们还对反应机理进行了详细的探讨。计算结果表明,高立体选择性源于C-H···O氢键和C-H···π相互作用。”付振乾表示。

该策略得到的产物,经过简单几步,即可简洁、高效地转化为抗抑郁药物R构型的咯利普兰等,从而展示出该策略潜在的广泛应用前景。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41467-022-31760-z

 
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