近日，同济大学医学院麻醉与脑功能研究所常务副所长申远教授团队和国内外研究团队合作，通过动物实验模拟，发现阿片类镇痛药芬太尼能通过激活mu阿片受体，引起幼年小鼠大脑前扣带皮层（ACC）中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的亚基Grin2b基因启动子区高甲基化，导致其mRNA和蛋白表达下调，最终造成新生小鼠出现自闭症样行为。相关研究已在《英国麻醉学杂志》在线发表。

芬太尼造成小鼠出现自闭症样行为示意        受访者供图

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经系统发育性疾病，其发病机制和诱发因素尚未完全厘清。

申远团队与哈佛大学医学院教授谢仲淙团队，及同济大学附属上海市第一妇婴保健院、马萨诸塞州切尔西军人之家医学部、宾夕法尼亚大学的研究人员合作，针对儿童麻醉手术过程中常用镇痛药物芬太尼，通过对出生第6天（P6）的雌性和雄性新生幼鼠进行3次隔天注射芬太尼，以模拟幼儿进行多次麻醉手术的镇痛过程进行研究，发现经过上述处理的小鼠在出生第30天出现明显的自闭症样行为表现；而在注射芬太尼1小时后给予芬太尼拮抗剂纳洛酮注射的小鼠并未出现的自闭症样行为。

“以上结果提示，芬太尼可能造成幼年小鼠出现远期自闭症样行为表现，该效应可被拮抗剂纳洛酮所逆转。”申远解释说。

近年来有研究发现，大脑前扣带皮层（ACC）功能障碍参与了ASD的发病机制，同时，临床中也观察到ACC受损的病人会出现社交行为异常，提示ACC在个体的社交行为中起着重要的作用。

以此为切入点，研究团队对幼年鼠ACC脑区的NMDAR进行了观察，发现作为阿片类镇痛药的芬太尼能通过激活ACC脑区的mu阿片受体，导致小鼠该区域NMDAR的亚基Grin2b基因启动子区高甲基化，从而导致其编码蛋白GluN2B表达下调。研究人员在小鼠出生后第6/8/10天在ACC立体定位注射一种阿片受体激动剂，同样可在第30天诱导出自闭症样行为，同时出现ACC脑区Grin2b基因表达的降低。研究者进而于芬太尼处理后（P10）在ACC中注射慢病毒以过表达Grin2b，发现小鼠的自闭症样行为中的焦虑和社交障碍得到显著缓解。

“该研究揭示了多次芬太尼暴露通过激活ACC中mu阿片受体，导致该区域NMDA受体Grin2b基因超甲基化及蛋白表达降低，造成幼年小鼠远期出现自闭症样行为。”申远说，“需要特别指出的是，该研究结果均是在实验动物上的发现，现阶段尚无证据表明临床使用芬太尼可导致婴幼儿出现同样的远期自闭症样行为。”

由于并且麻醉手术过程十分复杂，影响因素众多，且新生儿的神经发育个体化差异巨大，该研究的临床意义尚不明确。研究者期望该研究能促使更深入探讨麻醉镇痛药对于发育大脑的影响。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.bja.2022.04.027