作者:张思玮 来源:中国科学报 发布时间:2022/5/19 20:29:37
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分子残留病灶“深藏”肺癌精准诊治“奥秘”

 

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吴一龙(受访者供图)

通常癌症患者在接受治疗后体内都会残留少量的肿瘤细胞,被称为微小或分子残留病灶(MRD)。虽数量微乎其微,但仍有“死灰复燃”的可能。

目前,在全球范围内,血液肿瘤患者治疗后监控MRD已成临床共识。而有关实体瘤MRD检测也一直备受业内关注。

“肺癌患者在接受根治性手术/治疗后仍有相当比例的人会复发,本质上与血液中还存在MRD有关。因此,找出术后存在MRD的患者,以精准判断复发风险与疗效预后迫在眉睫。”广东省人民医院吴一龙教授在接受《医学科学报》采访时表示,MRD能在肿瘤治疗中发挥“管中窥豹”的作用。

利好的消息是,近日Cancer Discovery杂志发表了吴一龙教授团队联合吉因加开展的一项大型肺癌MRD前瞻性研究成果。

该研究成果显示,采用广东省肺癌研究所和吉因加联合开发的OncoMRD超高灵敏度检测技术,研究人员首次通过动态监测MRD的超高阴性预测值定义了潜在治愈人群,发现术后MRD阴性人群无法从辅助治疗中获益,并阐明术前Nonshedding肿瘤(即术前ctDNA-MRD检测为阴性)的存在不影响术后MRD监测,同时探索了II/III期肺癌术后MRD转阳的高风险期。

业内专家表示,此项创新性的研究结果进一步拓宽了人们对MRD的认识,为临床应用积累了更多证据。

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封面截图

应用于各个领域的肿瘤检测

过去,为了提高局部非小细胞肺癌(NSCLC)根治性切除术后的治愈率,临床上采用的主要方法是常规辅助治疗,但生存获益有限。并且,这种简单的“一刀切”策略和长期治疗会有一定的副作用。

鉴于此,经过产学研各方的努力,基于循环肿瘤DNA(ctDNA)的MRD检测应运而生,即通过特制的液体活检技术对外周血中ctDNA进行检测,并根据ctDNA检测结果判定是否存在微小残留病灶(MRD阳性/阴性)。

此前研究已证实,可检测到MRD的患者比未检测到MRD的患者预后更差。目前,市场上针对NSCLC中MRD的检测,主要是通过跟踪游离DNA(cfDNA)中的超低频体细胞肿瘤突变来实现。

基于ctDNA的高灵敏性MRD检测,临床可以准确地区分患者预后。然而,目前大部分研究将注意力更多集中于阳性MRD信号,这意味着癌细胞持续存在或疾病处于进展期。

“但理论上,MRD阴性信号也具有重要的临床意义。”吴一龙教授说。

那么, MRD检测持续阴性人群的长期生存如何?MRD的阴性预测价值在哪里?此外,MRD在NSCLC辅助治疗中的预测作用有多大?

为了更好地回答上述科学问题,吴一龙教授团队联合吉因加开展了此项前瞻性、非干预性、观察性研究,以阐明MRD监测在I至IIIA期NSCLC患者手术切除后的作用。

MRD持续检测阴性可能是潜在治愈人群

据了解,此项研究共纳入261例可手术肺癌患者、913个外周血样本,构成肺癌MRD超大研究队列。研究结果表明,96.8%的MRD检测持续阴性的人群,在随访期内一直未复发,并且与临床分期无关,从而定义了潜在治愈人群,对未来早期肺癌治疗具有重要应用价值。

“术后MRD状态是实体瘤术后无进展生存期(DFS)的独立预测因素,我们的研究进一步为实体肿瘤检测MRD提供了有力证据。”吴一龙教授说。

研究结果表明,术后Pre-adjuvant节点MRD检测阳性的患者,辅助治疗能够显著改善其DFS,但是对于MRD检测阴性的人群,辅助治疗无获益。这提示MRD检测阴性人群的肿瘤负荷极低(接近治愈),辅助治疗有可能是非必需的。

癌症复发高峰期在术后18个月左右

此外,为了回答Nonshedding肿瘤在多大程度上影响NSCLC的MRD监测,MRD在NSCLC中应用的潜在局限性是什么,还有哪些障碍等问题,研究团队还新增比较了11例I期患者切除肺叶静脉残端血和外周血的ctDNA检测结果,发现两者的一致性为100%,其中6例患者在静脉残端血及外周血中均检测不到ctDNA。

吴一龙教授表示,这个结果说明Nonshedding肿瘤的确存在,多种因素会影响ctDNA释放。研究分析发现,14例术前ctDNA阴性、术后复发的患者,术后都准确检测到MRD,所以术前能否检测到ctDNA并不影响术后的MRD监测。单纯脑转移的解剖学因素仍然是影响MRD监测的重要因素。

对于复发风险比较高的II-III期患者,研究结果表明,发现患者MRD转阳或者复发的高峰出现在术后18个月左右。“目前,一般建议术后MRD监测跟随患者复诊同步进行,但是对于监测截止时间无明确界定,这一研究结果提示至少应该监测至术后18个月,随后复发风险逐渐降低,持续未转阳的患者有可能就是接近治愈的人群。”吴一龙教授指出。

从2019年启动这项前瞻性研究,到2021年1月最后一例患者入组,再到2021年12月数据清洗,研究团队利用两年半时间分析了1430份数据(261份手术前后的血液配对和256个肿瘤组织标本,652份血液标本),足以体现本次研究的工作量和数据的可信度。

“随着对MRD研究的逐渐深入,临床医生对于MRD的认识也在逐渐提高,未来对肺癌根治性手术后的治疗会更加精准。”吴一龙教授期待,MRD在其他实体肿瘤监测治疗方面也将发挥更大作用。

相关论文信息:https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1486

 
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