作者:荆淮侨 来源:中国科学报 发布时间:2022/5/3 21:32:45
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武汉大学实现丝状真菌萜类产物的高效发现

 

近日,武汉大学研究团队开发了“基因簇功能元件理性可控重组”策略,实现了萜类沉默基因簇的批量挖掘及高效合成。有效解决困扰该研究领域的研究通量低、产物集中度低、产量低等“三低”研究瓶颈,显著提升发现新产物的效率。相关研究以研究论文形式,发表在《自然—催化》杂志。

萜类化合物是自然界中种类最为丰富的一类天然产物,青蒿素、紫杉醇都是这个家族的明星分子,具有高度的结构和功能多样性。传统的天然产物挖掘方法常受样本资源的制约且由于上百年的研究,大量的资源耗费在已知结构产物的重复发现上。生物信息学研究结果显示,自然界中尚有海量萜类生物合成基因(簇)有待挖掘。

为此,武汉大学教授刘天罡提出以近源物种为异源表达底盘,将萜类基因簇进行理性重构,批量挖掘功能未知萜类基因簇,并结合生物活性筛选快速锁定高活性产物,最终在微生物底盘中实现产物高效合成。为了验证这一设想,该研究以五株丝状真菌来源的39个萜类基因簇为研究对象。

研究通过“基因簇功能元件理性可控重组”策略,把基因簇化整为零,以及对各功能元件理性可控重组,将每个基因簇重建为一个小型突变株库。将自动化高通量操作平台引入天然产物挖掘领域,突破人力资源瓶颈的制约,解决研究通量低的问题。

最终,该研究将39个基因簇拆分为173个质粒,在米曲霉底盘内将其重组为208个突变株,显著提升现有研究通量。最终,构建了含有185个萜类产物的化合物库,有效解决了产物集中度低的问题,从中筛选出高抗炎活性二倍半萜产物mangicolJ并解析其生物合成途径。通过代谢工程研究打造了高效的米曲霉底盘并实现了mangicolJ的高效合成。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41929-022-00762-x

 
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