丹麦的一项大型研究显示，在精子发育期间服用二甲双胍（一种用于治疗糖尿病的一线药物，已使用了几十年）可能会增加男性后代发生出生缺陷的风险。根据3月28日发表在《内科医学年鉴》的这篇论文，这些男性的儿子有先天生殖器缺陷的可能性是未暴露者的3倍多。

生殖器缺陷（如尿道下裂）相对罕见，在所有母亲受孕前3个月父亲服用二甲双胍的婴儿中，发生率为0.9%。但流行病学家表示，这一发现很重要，因为全世界有数千万人为了治疗2型糖尿病服用二甲双胍。

“当我看到这篇论文时，我想这篇论文会被广泛传播的。”美国乔治·梅森大学生殖流行病学家Germaine Buck Louis说，“由于肥胖问题，二甲双胍被广泛使用，甚至被年轻男性使用。所以对下一代来说，这可能是一个巨大的暴露源。”

不过，Buck Louis和其他科学家也强调，这篇论文的发现是初步的、观察性的，需要进一步证实。除了二甲双胍之外，其他因素可能也影响了研究结果。科学家警告说，患有糖尿病的男性在尝试生育前不要突然停止服用二甲双胍。

“二甲双胍是一种安全的药物，价格便宜，它通过控制血糖水平达到了预期的效果。”论文第一作者、南丹麦大学流行病学家和生物统计学家Maarten Wensink说，“但任何药物的停用都是一个复杂的决定，夫妻双方应该和他们的医生共同作出决定。”

二甲双胍是一种通过提高胰岛素敏感性降低血糖的合成化合物，随着肥胖的流行和随之而来的2型糖尿病的诊断，二甲双胍的使用量激增。2004年，美国共开出了4100万张二甲双胍处方，2019年，这一数字增加到8600万。

自20世纪50年代以来，这种药物一直在使用。这是第一个严格分析父亲对人类出生缺陷影响的大型研究。尽管更多是老年人使用二甲双胍，但糖尿病发病率的上升意味着更多处于生育年龄的男性也在服用这种药物。在美国，18~49岁的2型糖尿病患者的处方从2000年的不到2200张增加到2015年的76.8万张。

研究人员分析了1997年至2016年在丹麦出生的110多万名婴儿的记录，利用该国综合医疗登记系统将出生、父亲二甲双胍处方和出生缺陷的数据联系起来。研究小组发现，在1451名妻子受孕前90天（即精子形成期）服用二甲双胍男性的后代中，出生缺陷率为5.2%，而在未接触二甲双胍的婴儿中，这一比例为3.3%。在调整了父亲的年龄和其他因素后，这意味着至少有一项重大出生缺陷（包括生殖器、消化系统、泌尿系统和心脏缺陷）的概率增加了1.4倍。

仅就生殖器缺陷而言，风险的增加（仅见于男性婴儿）要大得多。0.9%的暴露于二甲双胍的婴儿有生殖器缺陷，而在未暴露的婴儿中，这一比例为0.24%。

在研究人员调整了父母年龄和母亲吸烟状况等因素后，他们发现，生殖器缺陷的概率增加了3.39倍。“这个比率本身高得惊人。”Wensink说。

令人欣慰的是，研究人员发现，在生命早期或在精子产生90天窗口期前后一年服用该药的男性后代没有受到任何影响。斯坦福大学医学院泌尿科医生、论文作者Michael Eisenberg说：“这确实与在精子发育的窗口期服用药物有关。”

研究小组还发现，暴露于二甲双胍的婴儿的那些未暴露于该药物的兄弟姐妹，以及服用胰岛素或未服用二甲双胍的糖尿病父亲的后代没有额外风险。所有这些发现都表明，这源于药物对精子形成的影响，而不是糖尿病或其他男性固有因素造成的。

但研究人员承认，服用二甲双胍和未服用二甲双胍的糖尿病患者在肥胖或疾病控制程度等方面可能存在差异，而研究人员无法获得这些数据。

科学家不确定这种药物是如何影响精子的。对鱼和老鼠的研究表明，二甲双胍会扰乱男性生殖器官的发育。一项小型研究发现，二甲双胍会降低男性的血清睾酮水平。

相关论文信息：https://doi.org/10.7326/M21-4389