当患者接受造血干细胞移植后，首先要过移植物抗宿主病这一关，而预防往往比治疗更有效。

北京时间3月28日，《自然—计算科学》杂志就刊登了这样一项研究成果。研究团队基于成人和儿童移植患者的临床数据进行数学建模，提出一种动态概率算法，预测患者发生重度急性移植物抗宿主病的风险。该算法可以辅助医生对患者提前干预，不必等到出现症状再治疗。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）信息与资源中心（以下简称信息与资源中心）首席技术专家陈俊仁、干细胞移植中心主任姜尔烈和儿童血液病诊疗中心主任竺晓凡团队等，是这个“模型”的开发者。

多个动态指标在不同时间点的预测能力，红色表示非常重要，蓝色表示较不重要。 信息与资源中心供图

直面科学界难题

造血干细胞移植是包括急性白血病、骨髓衰竭性疾病等血液疾病的治疗手段之一。急性移植物抗宿主病（简称aGVHD）是造血干细胞移植可能发生的重大并发症，发生时供者的免疫细胞“攻击”患者的肝胆、肠道以及皮肤。综合国内外统计数据显示，重度aGVHD的短期死亡率可能高达30%。

“理论上，在干细胞移植后加强免疫抑制可以降低重度aGVHD的发生风险。但是，免疫抑制本身也是一个风险因素”，陈俊仁在接受《中国科学报》采访时介绍。

如果给所有造血干细胞移植患者都加强免疫抑制，患者的整体感染发生率就会提高，其伴随的死亡率也会提高。“这不是我们希望的结果。”

而如果能提前预测重度aGVHD的发生，就能针对性只对高危患者给予较强的免疫抑制预防措施。

“我们梳理中国医学科学院血液病医院长达十年的移植案例记录，同时翻阅大量文献，发现尚没有研究者系统性地整合患者在移植后的所有‘动态指标’。”陈俊仁说。

事实上，血液病患者临床数据“多参数、小样本”的问题，一直是科学界公认的难题，很多统计方法以及机器学习方法无法直接套用。

陈俊仁提出，是否可以利用所有可用的“动态指标”来建模，预测重度移植物抗宿主病发生的风险。

为移植患者评分

研究人员收集了2012年至2021年间在中国医学科学院血液病医院接受HLA非全相合的异基因造血干细胞移植患者的术后临床数据，数据集被命名为aGOAT。

aGOAT包含584名成人患者、45名儿童患者的数据，其中16%的成人患者和24%的儿童患者在100天内发生重度aGVHD。研究人员收集了成人患者194个动态变量、儿童患者159个动态变量，包括血常规、血生化、电解质、细胞因子、流式细胞分型、抗体浓度、出入量及生命体征八个方面。

“这些动态变量犹如反映患者身体状况的一面‘透视镜’，‘透视镜’的清晰度越高，医生对患者的了解就越全面。”陈俊仁说。

在此基础上，研究人员结合计算机科学建立了daGOAT模型。通过利用患者基本特征和随时间变化的动态临床指标，预测移植后患者发生重度aGVHD的风险，并根据数据变化每天更新风险评分。

daGOAT模型不仅能有效处理不均匀采样数据及缺失数据的问题，而且对噪音数据有一定的抗干扰能力。模型最终在成人和儿科两群患者的交叉验证AUROC都达到0.78分以上（满分1分）。

AUROC是衡量算法分类准确度的重要指标。“0.78分远超出过去文献报道的最佳水平。”

daGOAT模型预测重度aGVHD的能力取决于数据的多维性。“这既是模型的优点，同时也是缺点。因为使用的动态数据越多越完整，模型预测结果就越准确。但这些动态数据来自不同检测科室，需要花费大量的时间进行整合。”陈俊仁说。

目前，运算daGOAT模型基本上不可能依靠手工输入数据，必须让模型与医院信息系统无缝衔接。陈俊仁表示，“医学人工智能要进一步发展，离不开医院信息化的不断升级。”

将开展前瞻性临床研究

“我们刚投稿到《自然—计算科学》，编辑就对本研究很感兴趣，希望我们提供daGOAT模型能应用在其他场景的证据。”论文第一作者、信息与资源中心助理研究员刘雪鸥说。

“当时，我们能想到最‘夸张’的应用场景：用智能手机侦测的微小移动/振动信号，在一个人还坐着的时候，提前预测他在接下来几秒钟是否要站立起来。”

随后，研究人员从美国加州大学获得一个智能手机数据集，并进行了测试。结果发现daGOAT模型在这个应用场景的预测效果也比随机森林、XGBoost等机器学习模型好。

审稿人认为，“daGOAT模型是一个将患者基本特征（单时点）和实验室检验数据（多时点）结合起来的机器学习预测模型，与仅采用患者基本特征预测的模型相比，这种模型精确度更高，更加适合临床应用，有助于医生进行临床决策。”

另一位审稿人评价，“这项研究提出了一种创新的算法，是利用动态临床指标预测移植患者发生aGVHD的一个很好的范例。”

“此次研究得益于全方位跨领域的协同整合，包括数学建模、数据库统整、生物统计、实验室技术以及临床医学。”陈俊仁说，研究对事前预警提示临床干预、降低不良事件发生率和提升患者获益方面进行了初步探索。

不过陈俊仁也指出，该研究仅限于中国医学科学院血液病医院一家血液中心的数据，daGOAT模型还有待完善。下一步，团队将开展daGOAT模型的前瞻性临床研究。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s43588-022-00213-4