作者:刘孜铭 孔维林 陈建韬 来源:《国科大》 发布时间:2022/11/14 17:23:45
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刘江研究员:夫勇者,敢为天下先

 

编者按:刘江有一颗单纯、专注、好奇的心。他守自己的心,如青灯黄卷伴更长,花落银釭午夜香。又见刘江,10年前的笑容,仍挂在行路人脸上,单纯美好;10年前的激动兴奋,已化为脚下踏踏实实的路。

摄影/刘孜铭

乘电梯登上中国科学院北京基因组研究所的大楼,穿过大厅最中央宽敞的研究生办公区域,便可以径直来到与之相通的中国科学院大学博士生导师、中国科学院北京基因组研究所研究员刘江的办公室。走进门,墙上一幅《细胞(Cell)》杂志封面图引人注意,这是这幅封面在这面墙上悬挂的第十个年头。2013年,刘江带领的团队在DNA甲基化的遗传领域中取得的突破性进展被顶流期刊《细胞》收录,并被选为封面文章。这也是《细胞》上发表的第一篇所有通讯作者和第一作者都是中国人的封面文章。

这只是刘江和他的团队在这一科研领域开拓疆土时捧得的第一座奖杯。自2013年至今,刘江已经以通讯作者的身份在《细胞》和《自然(Nature)》上发表了5篇文章。2021年刘江获得教育部高端人才计划特聘教授称号,又于次年获得了中国科学院大学(以下简称“国科大”)颁发的领雁金奖。然而这些荣誉加身却并未让刘江这支“利刃”变钝,他以对科学研究的好奇初心为砺石,十年如一日地打磨着自己的剑锋。

夫勇者,敢为天下先

“我有一个习惯,会时常静下来反思,自己做的事情是真正想做的吗?是真正有价值的吗?有没有在追名逐利?是不是为了解决感兴趣的科学问题?是否能够服务于人类?这些事情的价值,在我看来是比在《自然》《细胞》上发表文章要更大!”

2009年,刘江回国,那年他34岁,风华正茂。从美国回北京的第二个星期天早上,他就骑着自行车去找房子,当晚就签了买房协议,彻底在北京安家,之后立刻展开研究工作。刘江深知,热门领域的科研工作,每一分一秒都弥足珍贵,容不得他半点怠慢。

“刘老师是一个对科学有着执着追求的人。”师从刘江的研究生姜珊说道,“他总是说——要做就做别人做不了的。”对于刘江来说,基础科研问题始终撩拨着他的好奇心,刚回国的他所面对的,便是表观遗传信息如何跨代遗传的问题。

表观遗传是在不改变DNA序列的情况下,可随细胞分裂稳定保持的调控基因表达的方式。早先科学家们一直认为DNA中碱基序列就是编码遗传物质的唯一决定因素,生命活动就像计算机运行软件一样稳定而精准——DNA序列信息转录为RNA然后表达成蛋白质——这套软件系统会从父母身上直接遗传给子女。然而自上世纪80年代起,一些遗传学家发现基因组一些功能的改变并不涉及DNA序列的变化。引起这些变化的就是表观遗传信息,包括DNA甲基化。

DNA甲基化类似于基因表达的开关,虽然DNA序列并没有发生变化,但是由于甲基化状态会影响转录因子和DNA分子的结合,从而影响基因的转录表达,因此也会对生命活动产生影响。因为这种分子层面的变化直接出现在DNA分子上,所以或许可以直接遗传给后代。在这个猜想的鼓舞下,刘江和学生立即全身心投入到斑马鱼的DNA甲基化图谱实验中。

“我们是全球最早进行表观遗传基因组跨代遗传研究的团队之一,虽然斑马鱼作为模式生物结构很简单,但毕竟这类实验以前没有人做过。所以开始时,大部分实验都是以失败告终的。”几年的时间里,刘江的实验记录本上记满了“失败”二字。

但是,命运之神总乐意垂青那些敢于披荆斩棘的勇者。功夫不负有心人,2012年,刘江团队发现精子的DNA甲基化图谱被完整地遗传给子代胚胎,而卵子的甲基化图谱在细胞分裂过程中被稀释而抛弃。该研究揭示了DNA甲基化在脊椎动物的跨代遗传和早期发育重编程的规律——这是足以改写教科书的重大发现!他把每个学生都拉到办公室,手舞足蹈地给学生讲这个重大发现,讲他的思维逻辑,讲这一发现的意义。2013年,《细胞》杂志上刊登的这篇封面文章让刘江一鸣惊人。

有了这几年的经验积累,刘江和团队势如破竹,又攻克了哺乳动物模型中子代甲基化图谱继承和重编程的规律。这些工作成果的发表,引领了国际上对发育过程中,表观遗传信息继承和重编程规律的研究。“这些研究都是从零开始的,能发现什么,一开始根本不可能知道。”刘江笑着回忆起始阶段的阵痛。

刘江并未止步于此,在全新的科研领域开拓疆土的同时,他将目光转向现代医学:表观遗传信息的重编程规律,能否造福于人类呢?

夫仁者,己欲立而立人

使用试管婴儿技术进行辅助生殖一直都是不孕不育患者的首选方案之一,然而成功率往往不到三分之一,甚至很多患者需要重复进行试管婴儿胚胎培育和植入,孕妇往往要承受身体上的巨大痛苦。即使是胚胎植入成功,并且出生,也尚有5.6%的婴儿具有先天缺陷,这份不幸甚至将终身伴随孩子和父母。

2021年,一家名为“女娲生命”的公司悄然出现。它带来了全新一代的试管婴儿胚胎筛选技术——“PIMS”。“PIMS”的全称为胚胎植入甲基化筛查技术(pre-implantation methylation screening),是一种全新的、基于表观遗传学进行胚胎植入前筛选的技术。很多人并不知道,“PIMS”技术问世背后,是刘江研究员所率领的团队十几年来坚持不懈攻坚的结果,他们最终成功将这项科研成果转化为切实造福人类的应用产品。

这项技术可以针对体外培养阶段的胚胎细胞进行检验,通过检测胚胎中全基因组DNA甲基化图谱,从甲基化状态及染色体倍数两个维度同时评估胚胎的发育质量,从而告诉医生哪些胚胎更适合移植,更有可能诞生出健康的婴儿。

以前试管婴儿可能移植3次至4次才能成功,使用“PIMS”技术后可以使效率提高一倍。提及“PIMS”技术时,刘江锐利的目光中瞬间溢满自豪之情,“有很多当前技术无法筛选出的出生缺陷,能通过‘PIMS’技术发现,从而有效降低试管婴儿中出生缺陷的比率”。借助于“PIMS”技术,试管婴儿的胚胎单次移植成功率,可以从以往的低于40%提高到70%,给无数渴望健康子女的家庭带来了福音。

在哺乳动物模型上大获成功之后,刘江和团队意识到人类繁殖过程中也许存在着相似的遗传规律,而DNA甲基化往往与众多遗传疾病或者胚胎发育问题直接相关,因此如果能够建立起人类胚胎的DNA甲基化图谱,并将之应用于胚胎检查之中,或许能够显著提高胚胎健康的几率。

“进行到人类胚胎的时候真的是遇上了非常大的困难。”刘江如今提起那段最艰难的经历,已然不再眉头紧锁——不像斑马鱼、小鼠或者其他实验生物,实验人员可以通过多提取胚胎细胞来提高DNA分子的数量进行甲基化检验,“而人类胚胎检测试验最大的困难,在于我们只能提取出其中的1至3个细胞来进行检测。因为剩下的胚胎要移植回妈妈的子宫,取的细胞数量越少,对胚胎的影响越少。这也就意味着单细胞级别的全基因组甲基化建库难度非常大。”

“刚开始进行检测的时候,我们测了几百个样本全部都失败了,完全测不出任何有用的信息。之后,我们花了很长时间来寻找原因。”面对样本信息淹没在噪声中的难题,刘江的第一个学生李国强率先发现了盲点:“会不会我们测到的都是细菌的DNA?”刘江马上意识到,以往的实验中,由于实验样本量足够大,即使从实验环境中混入了一些细菌也不太会影响最终的检测结果,但只有一个细胞的人类胚胎则截然不同。于是他迅速采取措施,使用了灭菌更为彻底的实验平台,并在整个检测程序中都尽可能避免细菌的混入,终于解决了单细胞DNA甲基化建库的技术难题。

带领团队不断攻坚、解决试管婴儿技术难题和基础科研问题之余,刘江也潜心任教,不断培养新生为研究团队注入新鲜血液。自刘江回国任教以来,他培养的硕士生、博士生约有20人,现在已有6人成立了自己的研究团队,李国强现在也已是北京大学生物医学前沿创新中心研究员。

“虽然毕业多年,但我从未和刘江老师断了联系,现在也经常会和刘老师讨论一些课题和家长里短,我们就像是朋友。”现在李国强自己带学生也是这样。他还记得当时刘江刚做博士生导师时不知道如何和学生相处,就会找他聊怎么建立一个良好的师生关系。课题上指点迷津,课下更多是一种朋友关系,这点让他受益良多。“这是一种师承。”

夫智者,千里之行不忘初心

时光飞逝,刘江回国已有12个年头,带领团队发表了几十篇文章,但是始终挂在办公室墙上的,却只有2013年的第一篇封面文章图。“虽然再发表文章时依然会很高兴,但的确不会像以前那么兴奋了。”刘江看了一眼墙上的封面图片,“我不再把发一流的文章看得那么重了,我更在乎的是科学的价值和意义。”

即使目标明确,刘江也无法避免迷茫期的困扰,如一叶障目不见泰山,拘泥于一个趋于无限小的“我”,也让他彷徨过。两三年前,刘江觉得自己做的一些事是套路式或者范式,又恰逢“PIMS”技术的先驱成果亟须转化,他不得不花费大量时间奔波于医院和企业。

“年轻的时候科研激情高涨,而且可以全心全意投入,累了也可以直接睡到自然醒,能躺在床上天马行空地想象。”随着对外团队合作逐渐增加,刘江面对的也不再只是单纯的基因世界,“有时你会被很多的世俗利益腐化掉,让你失去斗志,你得把自己掰回来。所以一定要不忘初心。”

即使事务纷繁,刘江也不忘他所追求的自由。“我们追求医学的进步,为的是不受疾病困扰;发展远程交流手段,为的是克服距离带来的隔阂。也就是说我们追求科技的进步,本质上是为了摆脱自然界对我们的束缚,获取精神和身体上的自由。”科学研究对于刘江来说,比起一份工作,更像是一种放松手段,在这里他可以自由徜徉在基因的海洋中,以敏锐的直觉洞悉遗传过程中的复杂机理。

刘江也想将在这个基因世界里的所思所想传授给学生们,就如2013年那样手舞足蹈地给学生讲他的重大发现,讲他的思维逻辑,讲这一发现的意义。

夜晚,国科大玉泉路校区,一间不大的教室里,刘江正在给十几名学生讲课,那一格窗户从外面看去,在黑夜中十分明亮。刘江正讲到斑马鱼的性别决定与性别分化机制:“我们通过这个图表可以很明显地发现DNA甲基化对于斑马鱼性别是有影响的,但它是通过什么路径决定性别?我们又应该在哪些方面去观测可能存在的效应来证明我们的猜想呢?效应由哪些基因造成的?过程机制又是什么?需要如何设计后续实验?在哪些方面寻找哪些答案?”

刘江一连串的提问像是对眼前陷入遐思的学生们,又像是对自己。他的双眼在带领学生思考的过程中释放着头脑飞快运转的光芒,语调也饱含兴奋地上扬。沿着思维的路线带着学生们推出最终结果时,他又满足地释然放松,恢复到温和优雅的样子。

这种专注执着的神态,在他的学生看来总是常态。刘江经常告诉学生:“你一旦决定做什么事,就不要想太多,不能左右摇摆,只要你执着坚定地做,再大的困难都能克服,目标总能实现。”

背灯和月就花阴,已是十年踪迹十年心。与10年前的意气风发相比,现在的刘江头上多了几丝白发,眼里更多了一份坚定。不张扬,不喧哗,不争夺,单纯地享受内心的纯净和清冽。心中是开阔的,坦荡的。

采访手记:

现在距离上次采访刘江研究员,已经是第十个年头了。他的办公室墙壁上,依然挂着那幅《细胞》封面图片,虽然经过时间的沉淀,相框已然泛黄。它见证了刘江在这间办公室工作的日日夜夜,仿佛感受到伏首案头,已是十载青灯黄卷,萤窗苦勉旃。

再见时,刘江鬓边几丝白发和眼角的细纹给他的样貌增添了几分稳重。但未曾改变的,是他锐利的目光和对科研的一腔热情,我们仍看到他坚守着一颗单纯、专注、好奇的心。刘江从未高歌过对祖国如何深沉的热爱,但当他决定归国时,丝毫没有拖泥带水。提及回国搞科研时,刘江也只是笑着说,在国内做科研更舒心,因为是为自己做事。刘江相信每个人开始工作都有初心,他说如果能一直坚定,就不会感到焦虑,代价是要忍受挫折。或许正如刘江自己所描述的那样,“我的初心是探索自然的奥妙,解决病人的疾苦,做真正有价值的事。”他说这番话时,笑得很真诚,很纯净,一如10年前那般。

(原标题:十年之后,又见刘江 作者系国科大记者团成员)

 
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