作者:李晨阳 来源:中国科学报 发布时间:2022/11/2 18:21:07
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科学探索奖得主雷晓光:北大校园的“宝藏猎人”

 

20世纪80年代,北京的古玩老街琉璃厂风头正盛。就算坊间名气更大的潘家园,论起文化底蕴和物件档次,也得甘拜下风。

青砖灰瓦,绿树红墙,商彝周鼎,秦简汉玉……一个穿着小学生校服的男孩,一路穿过珠光宝气,来到一家看似毫不起眼的小铺前。“哗”——老板把整整一桶古钱币倾倒出来,叮叮当当,满眼都是大同小异的“孔方兄”。价格倒也一视同仁:一毛钱三个。

大概老板也没想到,眼前这10岁上下的孩子却是个行家。他在家里没少研读《古币鉴赏》一类的书籍,知道钱币纹样的细微差异,就是一文不值与价值连城的区别。但他对财富还没开窍,一心只想找到书上评分为“五星级”的古币。

男孩耐心地一枚枚翻拣着,蓦然眼前一亮:一枚微微沁出些铜绿的小钱币上,刻着篆真成对的4个字:“靖康通宝”。年号靖康的宋钦宗,在位仅仅14个月,因此这一时期的铸币存世极少,殊为珍贵。

时至今日,这枚“靖康通宝”还躺在雷晓光的收藏册里。他珍藏的不是古币不断飙升的市值,而是多年前它带给自己的,那份如获至宝的狂喜。

这种欣喜在他后来的人生中还会一再出现:在古代典籍中挖掘有价值的信息,在化学分子式间探索有潜力的物质,在生命活动里寻找可以利用的药物靶点……

不完全统计一下他“淘”到的宝贝:全球首个被发现的分子间 Diels-Alder 反应酶;多个针对肿瘤、自身免疫性疾病和代谢性疾病的全新药物靶标;以及至少四类“first-in-class”的候选药物……

“我的爱好仿佛从来没有变过。”接受《中国科学报》采访时,这位北京大学教授微笑着说,“要么寻找历史中的宝藏,要么寻找未来的宝藏。”

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雷晓光 受访者供图(下同)

如今,他正在不断逼近自己的终极梦想——创制新药。国外把这类人叫做“drug hunter”,雷晓光很喜欢这个词的中文翻译——“猎药人”。

初猎

雷晓光生长在皇城根下,父母都是军人出身,父亲转业后曾在北京大学法学系读过成人班,算是“半个北大人”。

那时候还不流行“西城爸爸”“海淀妈妈”,雷晓光这个北京孩子的童年相当滋润,丰富多彩。虽然家里不那么富裕,但他的爱好总能得到尊重和支持。

上中学时,他突然迷上了中国传统的医药典籍。恰好爷爷奶奶喜欢去郊外挖野菜,他就跟着一起,比照着《本草纲目》上精美的插画寻寻觅觅。从最常见的蒲公英、马齿苋,到相对珍稀一些的甘草、黄芪,他都采到过。

照这个势头,他日后十有八九会选择读生物学。但随着课堂上学到的知识越来越多,他转念了:“我意识到,药用植物里最关键的东西,是那些独特的天然产物化学分子。要想做药,就要学化学!”

幸运的是,他在中学遇到一位很好的化学老师,一直鼓励他、栽培他。毕业那年,雷晓光花了不少心思,亲手为老师篆刻了一枚小印:“师恩如海深”。

1997年,他考入全国资历最老、最著名的化学学院——北大化学学院。少年时代曾无数次骑着单车造访的美丽燕园,此刻才真正向他敞开了怀抱。博雅塔如指天之笔,未名湖似含波之砚,图书馆广纳天下文墨……但这“一塔湖图”的佳景也无法让雷晓光安驻——自小无忧无虑的他,生平第一次有了莫大的“危机感”。

北大最不缺的就是才子。班级里目之所及,多的是国际国内奥林匹克竞赛的金牌选手,多的是各省各市的高考状元,这让雷晓光暗自惭愧,觉得自己充其量只是个“三等公民”。

大学四年,他几乎没有享受过丰富多彩的校园生活,甚至连社团都没参加一个。“我亲眼见到有些同学几乎从不上课,随便一考就拿90多分。人与人的差距如此悬殊,哪里还敢稍有懈怠?”

纵然一心专注学业,他的成绩也才将将排在中上,然而时隔多年,许多同学早已远离了化学这条航道,雷晓光却留下来,坚守着最初的热爱,行稳致远。

2001年,雷晓光从北大毕业,来到美国波士顿大学攻读博士学位。第二年,有个日本科学家团队从蘑菇中分离出首个天然存在的泛素激活酶抑制剂——泛苯菊酯。这是一种对癌症和神经退行性疾病都有重要意义的天然药物分子,也可以作为有效的工具分子,帮助生物学家研究泛素化系统。它的结构极其复杂,不少国际团队几乎是立刻投入了这个分子的合成竞赛中。

雷晓光初出茅庐,别无长物,唯有加倍勤奋。那段时间他基本上每周工作时间都超过90个小时,不到半年,他做出来了。成果率先发表在化学领域的顶级刊物——《德国应用化学》上,这也是他第一篇以第一作者身份发表的科研论文。

十多年前淘到那枚古币的兴奋和雀跃卷土重来——这是他最爱的一种感觉。

转折

从读博至今,雷晓光的科研方向几乎每10年都会有一次明显的转变或拓展。从纯粹的化学,向着生物医学与创新药物领域不断进发。

最重要的那个转折点,出现在2008年。

彼时他刚从美国哥伦比亚大学博士后出站,不到30岁,已经手握多家美国医药公司巨头的offer。创制新药,这个年少时就已笃定的梦想,正透过一扇扇虚掩的门向他招手。但不知为何,他总有些挥之不去的迷惘和踌躇。也是在这个时候,他遇到了生命中最重要的引路人之一,北京生命科学研究所(以下简称“北生所”)所长王晓东院士。

“前一天晚上面试完,第二天就接到了晓东教授的电话,我当天下午又去找他谈了一次,就这样拿到了offer。”时至今日,雷晓光依然为这份速度和执行力而惊叹。

在当时的国内学术界,北生所是一片备受瞩目的“试验田”,荟萃了一批非常优秀的生物学家。但王晓东意识到,要想真正打开生物医学和新药研发的局面,仅仅有生物学人才是不够的,化学也至关重要。这与雷晓光多年来的学术志趣不谋而合。雷晓光不再犹豫,他婉拒掉其他所有offer,回到北京,成为北生所建所以来第一个化学背景的研究员。

对雷晓光而言,北京固然是故土,而一个生命科学领域的研究机构却宛如学术上的“异乡”。他就像被风吹来的一枚“翅果”,一面如饥似渴地吸收着新鲜而陌生的“养分”,一面迫切地想要开辟属于自己的“生态位”。

我,能做些什么?他需要尽快想明白这个问题。

传统的生物学研究方法,关键词在于“重塑”:通过重塑生命过程,来揭示内在机理。而化学的魅力则在于“创造”,创造出自然界原本没有的东西。有时候,“创造”能为“重塑”带来很多惊喜。

“如果把一个细胞比作一潭湖水,细胞内众多负责调控生命活动的分子就像形形色色的鱼虾——”他尽可能地打着比方,“当湖面非常平静的时候,人们很难看清水面下有什么生物、正在发生什么事情。但是当你向湖水中扔进一枚‘炸弹’,湖水受到了扰动,下面藏着的鱼啊、虾啊,就跳了出来。这个时候,就能发现一些静止状态下看不见的东西。”

作为一名合成化学家和化学生物学家,他可以成为那个湖边造“炸弹”的人。

在北生所,雷晓光与生物学家们展开紧密的合作,去复盘那些与疾病关系最为密切的生命现象,例如细胞的程序性死亡。当合作找到了一些重要的治疗靶点时,他就设计并合成一些化学分子,或者叫化学探针,以调节这些生物靶点。从“重塑”到“创造”,他们衔接得天衣无缝。

这段经历,为雷晓光后来的科研工作奠定了基调。以至于2014年他回到北京大学化学学院,重新搭建自己的课题组时,整个团队只有一半人是纯化学背景,另一半人则来自生命科学以及医学、药学等背景。

站在科研生涯第3个10年的起点上。这一次,雷晓光选择的方向是“合成生物学”。从“有机合成化学”到“合成生物学”,不仅是从“纯化学”到“更生物”的转变,也是“重塑”与“创造”越来越深刻的融合。

那个原先在水边造“炸弹”的“异乡人”,开始试图打造新的生命物质,为这方湖泊带来前所未有的生机。

蓦然回首,“异乡”早已是“故乡”。

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雷晓光课题组

回文

兜兜转转一大圈,雷晓光不仅回到了母校北京大学,也回到了在《本草纲目》中初识梦想的那个自己。

绝大多数人类文明,都曾在草木间苦苦寻觅治疗疾病的秘钥:青蒿素、紫杉醇、麻黄碱……这些大自然的瑰宝有个共同特点,就是天然产量有限,并且高度依赖土地、气候和自然时序。而化学家们要做的,是绕过植物缓慢而漫长的生命周期,直接用化学合成或生物合成的方法,得到人类需要的物质。

2020年他发表在《自然—化学》上的成果,源自一种历史悠久的中药——桑白皮。古书中对桑白皮效用的描述是“泻肺,降气,散血”,而今天的科学家则发现了它更大的价值。在中国和泰国,桑白皮的主要有效成分已被批准用于艾滋病的临床治疗。

这种宝贵的天然药物分子,是由不同分子间的Diels-Alder 反应(DA反应)形成的。近百年间,DA反应一直是有机合成化学中最常用到的经典反应之一。但人类迄今发现的DA反应酶,绝大多数只能催化单个分子内的化学反应,而无法催化不同分子之间的反应。自然界究竟是否存在真正意义上的分子间DA反应酶?在很长一段时间里,没人能说得清楚。

“要想知道这个问题的答案,得问桑树。”雷晓光想,在桑科植物的体内,一定存在某种独特的酶,能够催化分子间DA反应产物的合成。要找到这个东西可不容易,因为植物的基因组非常庞大,又如同天书般错综复杂。常规的“基因簇挖掘”方法很难胜任。

雷晓光团队与合作者一起上下求索,终于开发出一种分子探针,像钓鱼一样,从桑树的愈伤组织里,钓出了这个神秘的蛋白质——世界上第一个被确认的分子间DA反应酶。而他们的发现,不仅让桑白皮中天然药物分子的人工合成更为高效,更发展出一种全新的靶标垂钓策略,为合成更多的植物天然产物打开了局面。

这项研究的最大魅力,在于有机合成化学与合成生物学的完美“合流”,两个原本相距甚远的学科,在精心搭建的交叉学科背景团队里,屡屡碰撞出惊艳的火花。这也是雷晓光实验室最大的特色,放眼世界也显得别具一格。

前不久,雷晓光被授予了一个特别的奖项:MDPI屠呦呦奖。这个奖项设立于屠呦呦教授荣获诺贝尔奖的第二年,旨在表彰“全球范围在天然产物与创新药物研究领域做出卓越贡献的研究人员”。

捧回奖杯那一刻,雷晓光百感交集,仿佛在迎接某些美好的东西“回家”。屠呦呦先生是北大校友,从《本草纲目》《肘后备急方》等古籍中获得灵感,成功提取出疟疾的克星——青蒿素。而以她命名的大奖,在第四次颁奖时,终于来到了中国科学家手中——一个在同样文化滋养下,爱读同样书籍的青年人。

整个历程,精巧得有如回文。

探梦

把时钟拨回到雷晓光参加2022年“科学探索奖”答辩的那30分钟。这是他继2021年后第二次参评。

“我当然希望第一次就能入选,但有了这场‘补考’,我才有机会把自己的故事讲完。”雷晓光笑道。两场答辩,就像上下集一样,把他当前的两大研究重点:酶催化、天然药物生物合成和针对人类重大疾病的创新药物开发,完整地呈现出来。

当他讲到最新一项研究时,隔着屏幕,便感到现场气氛发生了微妙的变化,评委们的目光都聚焦过来,神情愈来愈专注。

这是他与中国医学科学院、中科院物理所合作的课题。早在10年前,北大医院皮肤科的杨勇教授发现,在一类罕见的皮肤遗传病——Olmsted综合征患者身上,存在一种特殊的突变离子通道蛋白TRPV3,与严重的皮肤瘙痒和脱发症状密切相关。但是很多年间,人们都没能找到这个突变蛋白的抑制剂——如同已经发现了密室的暗门,手中却没有相应的钥匙。

雷晓光等人通过高通量筛选,从11万个化合物的分子库中,找到了一个名叫Trpvicin的化合物,这种物质不仅可以抑制TRPV3,而且对这个蛋白的其他“近亲”都不理不睬,是高效并且专一的潜在药物分子。他们把这种药物用在患病的小鼠模型上,发现由特应性皮炎引发的瘙痒和脱毛症状都得到了显著缓解。10月27日,这项工作发表在《自然—化学生物学》上。

“痒是一种比疼痛还要难以忍受的感觉,但人类对它一直知之甚少。”雷晓光说,“以往人们用于止痒的药物,大多是抗组胺类药物。但‘组胺’不是所有瘙痒的根源。我们这项研究,就是为很多皮肤炎症引发的系统性瘙痒症的药物治疗,开辟出一条没有人走过的道路。”

药,药,药。

这是雷晓光出走半生,从未忘却的最初梦想。迄今为止,他的团队已经发现多个针对重大疾病的药物靶标,并且开发出若干候选药物分子,其中一类药物已经在中国和美国进入一期人体临床实验,另外还有三类“first-in-class”候选药物即将进行临床申报。

所谓“first-in-class”,就是指一种药物改变了游戏规则,另辟蹊径,让一些疾病从“无药可救”变得“有药可医”。

雷晓光今年43岁了,他现在的主要精力都放在科研和家庭上,儿时那些千奇百怪缤纷多彩的爱好,很多已经尘封在记忆的册页里。

但你看他谈论科学时的神采,依稀还是曾经那个少年:从古币流溢四散的金属微光中,在藏匿着珍贵草药的山野林莽间,从成千上万化学分子的浩瀚海洋里,在生命连篇累牍的基因天书中……寻宝,探宝,猎宝,从未停止。

就像一个驰骋在交叉地带的宝藏猎人。

 
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