作者:胡珉琦 来源:中国科学报 发布时间:2022/10/13 13:39:52
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“科学探索奖”得主吕奔:
免疫系统要保持稳态,科研要打破稳态

 

多年前,美国炎症与脓毒症研究领域顶级机构——Feinstein医学研究所的掌门人Kevin Tracey记住了一个中国学生的名字:他叫吕奔,来自中南大学湘雅医学院。

当时,孤傲的Kevin以没有时间带学生为由,拒绝了吕奔的博士申请。吕奔盯着他,毫无怯意地说道:“你近两三年缺乏顶尖级科研成果,就是因为没有招收像我这样的学生。”

Kevin十分诧异,破天荒地留下了吕奔。当然,他也从未后悔过这个决定。

今年39岁的吕奔是临床医学—免疫学双博士,也是临床科研双肩挑的医师科学家(physician scientists)。回国这十年,他一直在和脓毒症死磕。

这种综合症的可怕之处在于,它要求人体自身的免疫系统既不能激进也不能懈怠,否则只有死路一条。

吕奔要解决的,就是让脓毒症患者恢复免疫系统的“稳态”。然而,为攻破这个世界级难题,他又要在自己的科研领域,不断打破“稳态”、另辟蹊径。

就在9月13日“世界脓毒症日”到来之际,现任中南大学湘雅三医院教授的吕奔接到“科学探索奖”秘书处的通知,成为该奖项医学科学领域的首批获奖人。

“探索不就是要打破‘稳态’吗?”吕奔说,“感觉背后又多了一股力量,在把我往前推。”

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吕奔 受访者供图

脓毒症里的“中庸之道”

吕奔给很多人解释过,什么是脓毒症。

他总是上来先问大家两个问题:你知道医院死亡率最靠前的病症是哪些吗?医疗费用最靠前的病症又是哪些?

脓毒症就名列其中,但大多数人都没有听过这个名字。只有那些熟悉重症科的患者和家属才能体会到,这种病症有多凶险,致死率有多高。

脓毒症是人体对感染的反应失调,从而产生危及生命的器官功能损害。全球每年有约5000万脓毒症病例,1100万病例死亡。

在湘雅医院实习时,吕奔经常看到ICU里的医生对着脓毒症患者插管、上呼吸机,一顿操作。可不出一周,家属掏空了腰包,病人还是走了。

这究竟是为什么?

“脓毒症是一种很矛盾的病症。”吕奔想了想说。

那些感染患者,如果自身免疫系统的反应过于迅猛,往往会遭遇多器官衰竭;可如果免疫系统反应不足,生命还来不及抗争,就可能匆匆消逝。

很多时候,患者只能祈祷自己的身体能以正确的方式来应对感染,才能活下去。而医生,除了提供一些支持性的治疗措施,能做的非常有限。

“所以,攻克脓毒症,本质上是要让人体自身的免疫系统在矛盾中达到一种平衡,不偏不倚。”

吕奔认为,“这特别像中国人讲的‘中庸之道’,是一种‘度’的哲学,要让机体内的环境保持一种稳态”。

要想保持稳态,就得找到导致免疫系统失控的原因,从而遏制住它。这个问题也是重症医学领域的“必争之地”。

“做科研,就是要挑最重要的、最难的问题来解决。”吕奔是那种从小宁可必答题扣分,也要拼命把附加题做对的学生。脓毒症问题,就特别适合他。

然而,还是一名医学生的吕奔刚踏足脓毒症的“迷雾森林”,触到的就是“谷底”。

上世纪80年代,国外科学家发现“炎症因子风暴”是脓毒症炎症反应致死的罪魁祸首。

到了90年代末,诺贝尔生理学或医学奖得主Bruce Beutle开发出了一种融合蛋白分子——肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂,通过抑制TNF可以起到控制炎症、阻断病情进展的作用。正是购买了这项专利技术,制药公司将其开发成了后来大名鼎鼎的生物制剂——恩利。

遗憾的是,恩利对于治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫疾病都有奇效,唯独对脓毒症患者不起作用,根本不能降低患者死亡率。

在攻读临床医学学位期间,吕奔就训练自己阅读了大量文献,因此他知道,炎症因子这条路虽然走的人很多,但也已经到头了。

“如果不是炎症因子导致的机体死亡,那么到底是什么引起了患者的死亡?”还未正式走上科研这条路,吕奔就对这个问题产生了强烈的兴趣。

保持临床和科研之间的“稳态”

脓毒症致死机制研究的转折出现在中国科学院院士、北京生命科学研究所研究员邵峰团队。

他们发现,半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-11(Caspase-11)活化所介导的细胞焦亡,在脓毒症致死中扮演了重要角色。

细胞焦亡是细胞程序性死亡的一种。在脓毒症中,它是早期炎症致死的起始阶段。吕奔就死死抓住这个重要线索,想要找到细胞焦亡与机体死亡之间的关键环节。

经常跟患者打交道的吕奔,在临床上注意到了一个现象:脓毒症患者时常伴有一种并发症——凝血功能障碍,也叫弥散性血管内凝血(DIC)。

DIC一旦发生,眼看着病人的微循环中到处都是血栓,严重堵塞血管,直到组织供氧、供血不足,造成脏器功能衰竭,吕奔总有一种深深的无力感。“这样的病人基本没有活路。”

病例积累多了,吕奔的联想思维也开始疯狂运转了起来。“既然DIC直接导致了脓毒症高死亡率,细胞焦亡会不会与血栓事件有关?”

在吕奔之前,从未有人把这两者联系到一起。因此,他必须拿出切实的证据。

最终的实验结果发现,是一种高迁移率族蛋白 B1(HMGB1)启动了凝血系统的活化,这是细胞焦亡导致DIC从而造成机体死亡的重要机制。

“这是一项出乎意料的重要突破,深入揭示了凝血与免疫之间的内在联系。”国际血栓领域权威专家Wolfram Ruf曾在评述中这样写到。

吕奔把这次惊喜的发现归因于自己是一个实践派,“我习惯在临床中进行观察和总结”。

事实上,就在“科学探索奖”答辩过程中,评审人也很想知道,吕奔怎么看待临床和科研的关系,两者该如何平衡。

这就好像是免疫系统的“稳态”问题。而这个问题,也问到了吕奔的心坎儿上。

“临床和科研的关系不像免疫系统要求绝对的折中、平衡,但它们之间是需要紧密互动的。”吕奔说,“我自己最满意的几个研究发现,无一例外都是从临床中得到的灵感和启发。”

于是,吕奔兴奋地给《中国科学报》记者讲起他近期最“得意”的一个发现。

在ICU里,有一种病症和脓毒症非常相似,且同样是个“迷”。它就是我们常说的重度中暑,也叫热射病。

热射病人通常会有全身炎症反应,也会出现DIC以及脏器功能衰竭,死亡率超过60%。

“过去,医学界一直认为是高体温通过物理性损伤导致了脏器功能衰竭,从而造成机体死亡。”但吕奔始终不解,医生就算第一时间为高体温病人迅速降温,还是无法阻断热射病的进程。

“既然在临床上相似,它们在致病机制上有没有共性?”吕奔又一次联想到了细胞程序性死亡,结果“一击即中”。

他发现,高体温通过受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)途径会诱发多种细胞程序性死亡,进而导致DIC与多脏器损伤。如果敲除RIPK3基因,就能防止高体温诱发的炎症反应、弥漫性血管内凝血、多脏器损伤与死亡。

“热”,确实会死人,但死亡的直接原因却并不是“热”。吕奔独创性地找到了温度感应、细胞程序性死亡、DIC与脏器功能衰竭之间的内在联系,这是热射病等危重症的防治从未有过的全新思路。

“如果你只待在实验室,那么你看到的很可能只是一个又一个科学问题。”但吕奔觉得,医学是一门真实世界的学问,它远比我们在实验室和文献里看到的要复杂。“而且,医学的终极目标也不是为了解决科学问题,而是为了治病救人。”

“我们去观察每一个患者,了解他们真实的需求,能调动起许多感知触角。保持对人、对疾病的敏感,真的能打开我们做基础研究的很多思路。” 吕奔说,每一个医学难题的背后都带着生命的“祈求”。所以,当被问及如何保持临床和科研之间的“稳态”时,吕奔的回答是:看见生命,尊重生命。

不仅如此,临床、科研紧密连接的思维,也让吕奔的科研带着一种“实用主义”的风格。

到目前为止,脓毒症在全球新药研发领域堪称最难适应症之一。“我们是不是能从老药中筛出一些便宜又好用的?”这是吕奔反复思考的问题。

在吕奔沿着HMGB1-Caspase-11途径寻找抑制剂时,他有了一个意外的发现。有一种临床上很常用的抗凝药物——肝素,如果小剂量应用,它可以有选择性地抑制Caspase-11的活化,有效阻断Caspase-11介导的细胞焦亡。

目前,吕奔团队已经在动物实验中取得了重要进展。他希望能尽早在临床上验证用肝素靶向拮抗炎症反应。“相比研发一种新药需要花费的时间成本和金钱成本,一种便宜又有效的老药也许更是患者所亟需的。”

打破科研思维的“稳态”

采访中的吕奔温润随和,聊着聊着就会笑起来。很难想象这样的吕奔曾当面“叫板”大牛导师。

2008年,已经在国内拿到临床医学博士学位的吕奔来到美国Feinstein医学研究所读博,掌门人Kevin Tracey 正是“炎症因子理论”的创始人之一。

奔着要去最好的研究所、最好的团队学习的目标,吕奔进到Kevin的办公室。谁知,孤傲的Kevin很不客气地拒绝了他,“我不招研究生,因为没时间培养学生”。

吕奔身上的牛劲儿噌地一下就起来了,当面对Kevin说:“你近两三年缺乏顶尖级科研成果,就是因为没有招收像我这样的学生。”

Kevin似乎是第一次见到如此不按常理出牌的学生。于是,他给了吕奔5分钟,让他给出必须留下自己的理由。

“首先我很勤奋;其次,我学的是临床医学,但学生阶段阅读了大量相关领域最重要、最前沿的文献,对这个领域重要科学家的工作谙熟于心。加入你的团队,我就是奔着重大原创发现来的……”吕奔一股脑儿把话“吐”了出来。

敢于挑战权威,甚至带着一种孤勇,这样的吕奔让Kevin非常好奇。当时已经很少带学生的Kevin破例留下了他。

在Kevin团队的5年,吕奔学到最多的就是做科研一定要充分发挥自己的想象力,要打破科研思维的“稳态”,千万不要被过去的路径、方法所束缚。

吕奔博士快毕业时,很多研究团队都对HMGB1这个物质很感兴趣,因为它会参与多种疾病的发生发展。于是,科学家们找了很多它的释放路径。可吕奔认为,这些路径归根结底都属于同一种类型、同一个方向。只有他直觉,这个方向不对。

后来,吕奔另辟蹊径,终于发现是蛋白激酶R(PKR)促进了HMGB1的释放。它才具有重要的免疫调节功能。蛋白激酶R也被业界看作是很重要的药物靶点。

正是凭借这个发现,吕奔打破了美国纽约地区博士研究生的成果纪录,连续在国际顶尖学术期刊Nature和PNAS上发表了原创性科研成果。

后来,Kevin几乎每年一封邮件,让吕奔推荐优秀的中国学生去那里读博士后。“应该是我让他觉得很满意吧。”吕奔笑着说。

吕奔在美国见到过很多学者,尤其是一些诺贝尔奖得主,“他们都有一个特质,一定要做别人没有做过的东西”。

至于怎样才能做出别人没做过的东西,吕奔的经验之一,就是保持思考的习惯。

小时候,吕奔的身上并没有那种经常考满分的学霸人设。他常常会因为“想多了”而丢掉一些不该丢掉的分数,但这并不意味着他就做不好科研。

“你也不知道什么时候,那些奇奇怪怪的想法可能就会启发你解决科学问题的思路。”

现在,吕奔还是经常会一边洗着澡,一边不着边际地胡思乱想。

比如有一天,他突然想到,他在制备热射病小鼠模型时发现,小鼠的耐热性比人要差得多,因为它的“温度感受器”更敏感,所以,人其实更不容易中暑。

“这是不是因为人类在演化过程中总是白天劳作,所以对温度的适应性更强。那么,随着环境、气候的变化,许多适应能力不如人类的物种,就会更快消失……”

其实,吕奔也不知道,这个想法的尽头在哪里。

“这个问题好像跟比较生物学、演化生物学有关吧。”吕奔像是在回答,又像是在提问。

“科学探索奖就应该鼓励年轻人天马行空、发散思维的。”谈到这里,吕奔很认真地说,“好像我的气质和这个奖还是相符的。”

只不过,现在留给吕奔胡思乱想的时间确实不是很多。

吕奔不仅是一名医生、科研工作者,还同时兼任中南大学医院管理处处长、湘雅医学院副院长、湘雅三医院副院长这些管理岗位的职务。

有人疑惑,吕奔的时间从哪儿来?他本人却比较坦然。

“科研带给我的思维训练,让我能抓住很多问题的共性特征。”吕奔认为,管理和科研都要掌握时间分配和人员分配的艺术,永远明确自己的主要目标,合理规划时间,把团队的积极性调整到最大,力争发挥每一名成员的优势。

当然,代价也是显而易见的。吕奔每天早上8点半到岗,午休时间用来开组会,下班到晚上12点集中阅读文献,上下班或者出差路上随时跟学生交流研究进展。

“工作、学习要选有挑战的做,但生活要稳、要简单,把不必要的社交、娱乐休闲统统丢掉,你的时间就回来了。”

 
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