作者:冯丽妃 来源:中国科学报 发布时间:2022/10/12 13:17:14
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一所·一人·一事
精准医学风口,他们把临床问题搬进了实验室

初秋正在给中国科学院奥运村科技园区一排排梧桐树染上丝丝缕缕的金色。在园区里年龄只有19岁的中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)(以下简称“基因组所”),王前飞算是个“老人”了。

过去十三个春秋,这位在美国约翰斯·霍普金斯大学获得博士学位的研究者把自己的研究重心放在了血液病上。其中一个重要方向是儿童急性髓系白血病(AML)低剂量化疗。八年探索,他和合作者倡导的低剂量联合方案,已被写入中低收入国家儿童AML诊疗指南和中国临床肿瘤协会儿童及青少年急性白血病诊疗指南。不过,这并非他们的最终目标,王前飞和合作者仍在精准医学的道路上探索前行。

“也不叫情怀,就是觉得这个事有意义。”王前飞对《中国科学报》说。

作为与共和国同龄的中国科学院这个国立科研机构中最年轻的研究所之一,在人类基因组解码二十年之后,基因组所也在调整自己的时代位置,拓展发展空间。王前飞等一批中青年科学家组成了该所的精准基因组医学科研团队,他们紧紧抓住“精准医学”这个风口,把临床问题与社会需求搬进了实验室。

这类研究大多没什么“套路”可循,做科研的人要发论文、要把研究结果转化到临床,“碰壁”是常见的事。但他们心里揣着“一团火”,要把创新之路走到底。

让打靶肿瘤“更精准”

2009年,慈维敏从美国康奈尔医学院博士后出站后加入基因组所,把目光聚焦向泌尿肿瘤。

与肺癌、结直肠癌、胃癌等发病人群规模更大的癌种相比,我国泌尿肿瘤如肾癌、膀胱癌、前列腺癌的研究相对较少。

基因组所研究员慈维敏选择以尿液为对象,开展基于基因组学和表观基因组学特征的泌尿肿瘤无创诊断的研究。通俗地说,就是利用尿液中尿沉渣里的脱落细胞和游离DNA,判断一个人有没有患癌、患了什么癌、所患的癌症处于早期还是晚期,甚至能不能治愈。

这些问题都很重要。不过,简单的尿检能够回答吗?

慈维敏表示,泌尿系统的解剖学位置,使其更容易在尿液中将肿瘤变异细胞直接释放出去,特别是膀胱癌。她在实验室中也证实了这一点。“与产前诊断一样,我们可以用微量的尿液进行全基因组测序,就能非常准地判断一个人是不是罹患泌尿系统肿瘤。”她对《中国科学报》说。

利用尿液检测,慈维敏和团队十余年来已经克服重重挑战做出了一连串的创新成果,回答了上述问题。

譬如,团队确认尿路上皮癌是对这一诊断方法十分敏感的癌种之一,并对尿路上皮癌进行了风险分层,从而对患者进行更精准的分类治疗。例如由马兜铃酸引起的相关尿路上皮癌是一类低危风险类型恶性肿瘤,可通过早期诊断和监测进行保肾治疗;DNA甲基化低的尿路上皮癌患者也是低风险类患者,即使是肌层浸润性的,亦可能进行保肾治疗。可见,肿瘤的风险分层,对临床选择手术方式、术后灌注和随访策略至关重要。

慈维敏和团队重点希望,把前列腺癌的尿液诊断模型明确优化好。“如果前列腺癌诊断稳定,其他数十种泛癌种应该也可以检测。”慈维敏解释,肾是人体内最大的生物反应器,会通过尿液反复过滤把杂质排出去。同时,血液要保持稳态,免疫细胞会在癌细胞早期出现时尽可能地将其吞掉,而吞噬后的癌细胞渣滓也可能释放到尿液中。

慈维敏 受访者供图

当前,我国每年新发肿瘤人数逾450万,死亡人数超过300万,使我国新发癌症及死亡人数均列全球之首。慈维敏希望以泌尿肿瘤研究为核心,使尿液微量样本的基因组学检测包含更多的信息,组合出包含各种癌症特征的“条形码”。只要一检测,癌症精准诊断和溯源立刻实现。

“精准医学的核心目标其实就是用多组学的方式,全面刻画某些分子特征跟疾病防、诊、治各个过程的关联性,最后把基础知识转化到临床应用。”她说。

白血病是一种常见的血液肿瘤,中国至少有400万白血病患者,每年新增约4万名,其中50%是儿童,儿童白血病在我国15岁以下儿童死亡原因中位列第一。数字背后有患儿被病魔缠身的痛苦,也有许多家庭的负重与绝望。

目前,高剂量化疗是治疗白血病的主要手段,为尽可能对肿瘤细胞“赶尽杀绝”,临床上往往采用最大耐受剂量。高剂量化疗易导致血小板缺乏等严重并发症,这往往会产生高额费用,迫使贫困家庭放弃治疗。

王前飞曾亲眼目睹贫困家庭的患儿父母因无法承担高昂的费用而忍痛放弃治疗,这极大地触动了他,也让他更加清楚地认识到精准医疗的意义。

2014年起,王前飞团队与苏州大学附属儿童医院合作,在国际上首次将1/10剂量化疗药物联合细胞因子G-CSF方案(低剂量联合方案)用于治疗初诊儿童急性髓系白血病,并采用基因组测序技术,全程跟踪检测疗效。团队评估了183例患儿疗效,结果表明该方案具有与传统常规化疗相似的临床和分子疗效,并使人均单疗程治疗费用节省2~3万元。

王前飞团队与合作者还进一步开展精准基因组医学研究,在化疗后残留肿瘤细胞特征及化疗方案杀伤肿瘤细胞的机制等方面取得一系列成果。国际儿科肿瘤学会发展中国家儿科肿瘤委员会于2019年将低剂量联合方案写入中低收入国家儿童AML诊疗指南,中国临床肿瘤协会2021年也将其写入我国儿童及青少年急性白血病诊疗指南2021(III级专家推荐),巴西儿科肿瘤学会在儿童和青少年初诊急性非淋巴细胞白血病诊疗指南LMA2021中也将其作为一线治疗方案进行推荐。

但王前飞表示,“III级专家推荐”仅是参考选用疗法,尚未成为国内白血病治疗一线方案,最终是否采用,仍需临床医生做出判断。“从精准医学的角度看,我们希望只要来了一名患者,就可以通过其分子特征的检测,判断他是否适合使用低剂量联合方案。”他说。

实现该目标是王前飞团队的努力方向,但也面临挑战。分子特征提炼需要大规模人群队列的多组学研究及动物模型的验证。由于儿童急髓白血病发病率相对低,需要长时间来积累足够的临床和组学数据;同时,由于物种差异,很难构建可以准确模拟患儿低剂量治疗所需化疗剂量的小鼠模型。

近年来,受到吴仲义院士研究的群体进化理论启发,王前飞意识到单时间点探讨白血病机制可能无法有效解决难治复发问题,借助演化规律探索新型治疗手段或将成为临床诊疗的新方向。在前期研究基础上,他和团队进一步开展了不同剂量化疗药、靶向药等多种治疗方案的耐药演化机制研究。目前,他们已经发现了调控因子ANP32A、激酶FLT3耐药突变体等潜在的诊疗新靶点。

国内多家医院已联合启动了低剂量联合方案的多中心临床试验。自2018年以来,已随机入组了400余例患儿,为深入研究低剂量联合方案的分层特征提供了临床资源和研究基础。未来,王前飞期望能够借助对白血病异质性及其克隆演化机制的研究,为实现白血病的精准分层治疗、改善临床治疗效果提供理论依据。

王前飞 受访者供图

“做好基础研究,新技术产品自然而然就来了”

人类胚胎发育过程中究竟为什么会出现问题?

十年前,好奇心的促使下,北京基因组所研究员刘江试图尝试用斑马鱼回答这个问题。现在,他和合作者在国际上首创的试管婴儿筛查新技术——胚胎植入前DNA甲基化筛查技术,已经帮助100多个家庭诞生了健康的宝宝。

当前,我国育龄夫妇不孕不育率达18%,每年做试管婴儿的家庭达到100万。“但现有辅助生殖技术仍存在三大问题:出生率较低,出生缺陷较高,表观遗传引起的出生缺陷不能提前筛查和避免。”刘江对《中国科学报》说。

据统计,我国临床辅助生殖技术的出生率仅约30%,且试管婴儿患印记疾病的概率达到3‰,是自然分娩婴儿患病率的两倍。这些疾病往往导致智力发育障碍乃至死亡,对整个家庭和社会带来巨大负担,而当前临床上无法筛查和避免。

刘江 受访者供图

如何筛选高质量的囊胚提高试管婴儿的出生率?刘江发现,大量早期胚胎中存在DNA甲基化图谱的异常,与胎儿低出生率相关;同时,从DNA甲基化图谱数据中还能获得胚胎的染色体非整倍性信息,可用于产前遗传学诊断。这为辅助生殖技术提供了一种新型的筛选方法。

在临床试验中,刘江与山东大学陈子江院士团队合作,发现基于DNA甲基化图谱的筛选技术可以使试管婴儿出生率达到65%以上,是当前我国试管婴儿整体出生率的两倍。这种方法在囊胚发育第五六天就能发现其是否优良,从而将疾病发现时间大幅提前,避免了出生缺陷,提高了婴儿健康水平。

这项突破行业瓶颈的技术,被称为新一代辅助生殖技术。目前,刘江团队已与19家生殖中心合作,2019年进入临床试验以来已服务200多个家庭,接下来将有1500个家庭入组临床实验。

刘江的短期目标是,在五年或十年内,能够让我国试管婴儿出生缺陷比例降低一个百分点。这意味着2000亿元的社会价值。他们还会不断累积数据,让出生缺陷探查变得更加精准。

谈起做好技术转化的秘诀,刘江表示:“先要沉下心来,做好基础研究,新技术产品自然而然就来了。”

“对国家有用的事,必须做”

2019年暑期,北京基因组所研究员陈华跟着所领导到公安部物证鉴定中心(即公安部第二研究所,以下简称二所)做学术交流时,对方提出请他帮忙解决一个行业内迫切待解决的科学问题——建立一个可以区分混合DNA物证图谱的智能系统。

陈华是一名群体遗传学研究员,这件事正应了他“两条腿走路”的想法:在做基础研究,探索感兴趣问题的同时,把专业研究向外拓展,找到实用的落脚点。

DNA物证又称“DNA指纹”,可作为独一无二的个人识别信息,已经成为法庭科学和公安刑侦的一个常规物证手段。自1984年开始使用以来,单人的DNA物证一直作为法庭物证的“金标准”沿用至今,但现实中的公安现场每年发现的混合DNA物证信息可占到40%以上。对于此类混合DNA物证,除了少数通过人工识别和拆分之外,绝大部分都无法被使用,严重阻碍了公安和法庭科学的办案效率。

这也是长期以来全球法医遗传学行业试图攻克的难题。新西兰科学家John Buckleton院士领衔的国际合作团队经过十多年的研究,构建了混合DNA物证区分系统,在2019年获得了新西兰自然科学最高奖总理科学奖。该分析系统以及在此基础上建立的行业标准被欧美许多国家法医行业广泛采用。

中国公安部也有购买该系统的意向,并派人到新西兰学习,但随后该系统却被列入对华技术封锁清单。“事实上,即便中国可以购买,该软件系统售价也非常高昂,一个软件系统120万元,只能装一台计算机。”陈华从二所了解到,这对于全国几百家法医实验室来说无疑是沉重的负担,不利于技术推广。

“对国家有益的事,必须做。”陈华暗下决心。

他带领团队在借鉴和学习国外经验的基础上,一点一滴地摸索,不断向二所提出的需求靠拢。

陈华 受访者供图

去年,他们把花费两年时间完成的SMART (STR Mixture Analysis and Resolution Tools)系统安装在二所的一台电脑上,该所依据DNA分析方法科学工作组(SWGDAM)制定的标准,对SMART系统的性能全面评估,认为该系统在准确性、可靠性、适用性等性能方面超越或持平国外主流系统。

现在,SMART系统已经在物证鉴定中心受理的多起刑事案件中发挥作用,在全国近30个公安系统试点示范基地推广使用,陈华和二所的合作者希望能够在实战应用中打磨调试,发现和解决可能出现的问题,实现产品成熟化后,向全国推广。

跟跑、并跑并不是陈华的目标,他和团队正在开发SMART 2.0版,来解决该系统以及国外系统共同存在的一些不足问题。如通过开发一套人工智能算法,把整个物证提取环节彻底自动化、智能化,使其不再需要经过上游繁琐的人工数据清洗流程,从原始数据上传到最后产出结果实现“一条龙”。

慈维敏也希望能够把已经研究成熟的技术进行成果转化服务国民健康。在她看来,中科院成立的精准医学学科是全国第一个相关的二级学科,必须担负起领头羊的作用。

不过,她不想做什么“小买卖”,一定要找一个志同道合的创新型企业真正把事情往前推。“一个人一辈子吃不了多少,喝不了多少,总得有一件事情要投入进去。”慈维敏说。

在这场从基础研究到临床应用实践中,慈维敏和同事们心里揣着一团火,想要走得更远一些。

 
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