新化合物可以发现并帮助移除细胞中变异的线粒体DNA。图片来源：日本京都大学/Mindy Takamiya

细胞线粒体内的突变DNA序列可以使用一种定制的化合物消除。日本京都大学细胞材料综合科学研究所科学家开发的这一新方法，有望带来线粒体疾病新疗法。相关论文近日刊登于《细胞—化学生物学》。

线粒体执行许多细胞功能，包括能量生产、生物分子合成和钙稳态。线粒体有自己的DNA，不同于细胞核内的DNA。这种线粒体DNA的突变会导致疾病，导致失明、肌肉无力甚至死亡。

在某些线粒体疾病中，突变DNA与正常DNA共存。“这种状态被称为异质性。”论文第一作者、京都大学的Takuya Hidaka解释道，“当异质性水平较低时，正常线粒体DNA可以维持线粒体功能。但当突变的DNA超过一个关键阈值时，它就会受损。为了治疗线粒体疾病，我们需要能够从细胞中去除突变的线粒体DNA。”

领导这项研究的生物工程师Ganesh Namasivayam Pandian解释说，目前治疗这类线粒体疾病的方法存在问题。其中一些涉及将遗传物质注入细胞，这可能导致不必要的改变。在其他情况下，抗氧化药物被用于减少突变DNA的影响，而不处理核心突变。

于是，该研究团队开发了一种基于化学的方法来克服这些问题。他们设计了一种化合物，由线粒体穿透肽（MPP）与一种称为吡啶—咪唑聚酰胺（PIP）的聚合物组成，这种聚合物可以针对特定的DNA序列进行修饰。然后将其与现有的一种叫做氯丁酸的抗癌药物结合。

MPP将化合物带入线粒体，PIP在线粒体中与目标DNA序列结合。这使得氯丁酸盐能够破坏目标DNA以进行清除。分析表明，该技术减少了实验室培养的人类细胞中线粒体DNA的突变量。但研究人员指出，还需要使用疾病模型进行进一步的研究，以确定这种方法在活体体内的有效性。

“我们的概念验证研究可以扩展到引起莱伯氏遗传性视神经病变等疾病的线粒体突变。这是一种遗传性视力丧失，目前还没有得到证实的治疗方法。”Pandian说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2021.08.003