近日，中国科学院上海药物研究所肿瘤研究中心及其合作者在对CYH33进行系列研究基础上，与中国科学院上海营养与健康研究所合作发现CYH33通过调控肿瘤免疫微环境发挥抗肿瘤作用，并进一步阐释了PI3Kα抑制剂调控肿瘤免疫微环境的机制。此研究有助于揭示PI3K通路对肿瘤细胞与微环境之间交互作用的调控，探索基于免疫调控的治疗策略。相关研究成果发表于Journal for Immunotherapy of Cancer。

PI3Kα在多种实体瘤中发生高频率基因扩增或激活性突变，是重要的肿瘤治疗靶标。CYH33是中科院上海药物所和上海海和药物研究开发股份有限公司合作研发的全新结构PI3Kα高选择性高活性抑制剂，目前已完成Ia期临床试验。

研究人员通过比较CYH33对免疫健全小鼠或免疫缺陷小鼠负载的移植瘤生长抑制活性，发现CYH33可能通过调控肿瘤免疫微环境发挥其抗肿瘤作用。

通过单细胞测序与多色流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行分析，研究人员还发现CYH33促进了肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润与活化，同时降低了免疫抑制性的M2型巨噬细胞和调节性CD4+T细胞的浸润，并诱导了免疫记忆的形成；进一步机制研究表明，CYH33促进巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化，解除M2型巨噬细胞对CD8+T细胞的增殖抑制；多组学整合分析发现CYH33显著促进了肿瘤细胞脂肪酸代谢相关通路与游离脂肪酸分泌，而游离脂肪酸能够增强CD8+T细胞的活力。脂肪酸合成酶抑制剂C75能够增强CYH33对小鼠三阴性乳腺癌的抑制活性并增强抗肿瘤免疫反应。

该研究系统揭示了PI3Kα抑制剂对实体瘤免疫微环境的调控作用，为PI3K信号通路调控肿瘤微环境的机制提供了新的线索。此外，抑制脂肪酸合成酶能够增强CYH33的抗肿瘤活性，为同时靶向PI3K与脂肪酸代谢相关靶点治疗乳腺癌提供了理论依据。

该论文的第一作者为中科院上海药物所博士研究生孙朴、副研究员张希和中科院上海营养与健康研究所博士后王荣婧。中科院上海药物所研究员蒙凌华、丁健和中科院上海营养与健康研究所研究员孔祥银为该论文的共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金委员会、中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划项目等资助。

相关论文信息: http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003093