作者:黄辛 来源:中国科学报 发布时间:2021/5/7 17:06:25
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研究揭示完整转录起始超级复合物结构与功能

 

近日,复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院徐彦辉团队揭示了首个结构与功能完整的PIC-Mediator复合物。结构分析揭示了PIC-Mediator的动态组装过程以及Mediator调控Pol II CTD磷酸化的分子机制。5月6日,《科学》以长文形式在线发表了这一重要研究成果。

权威专家评价称,这项工作较全面地回答了转录起始过程的若干重要科学问题,是国内分子生物学领域的又一重大突破性成果。

发生在基因启动子区的转录起始过程是基因表达调控的核心,决定着细胞的命运,影响众多生理病理过程。以RNA聚合酶II(Pol II)为核心的转录前起始复合物(PIC),识别几乎所有编码基因和大部分非编码基因的启动子区,响应各种转录调控信号,起始基因转录。此前,徐彦辉团队揭示了启动子识别及PIC装配的动态过程,该工作一经发表就得到了国内外广大同行的高度认可。

在上世纪90年代,科学家们发现一个功能非常重要的转录共激活因子,命名为中介体(Mediator)。人体中绝大多数活跃基因都需要Mediator才能够实现高表达。几乎所有转录因子及转录调控因子都是通过作用在PIC-Mediator复合物上激活转录起始 (activated transcription)。PIC-Mediator复合物包含76个蛋白多肽链,分子量达4.1MDa, 具有高度的复杂性和动态性,对其结构解析和功能阐释的是分子生物学领域几十年来的难题和期待。

在这项工作中,研究人员揭示了人源Mediator复合物近原子分辨率的冷冻电镜结构,首次把26个Mediator亚基进行完全定位和建模,为后续结构功能研究奠定了坚实基础。研究发现Mediator的Tail模块可呈现延展构象和弯折构象,表明Mediator本身的动态性。

Mediator结合PIC时会发生模块重排, 其头部模块和中部模块会分别向内和向下移动,夹住Pol II CTD,形成“三明治”结构,稳定Pol II CTD并将其送至CDK7活性中心进行磷酸化反应。作者提出了一种“CTD磷酸化门控”模型,使CTD结合在Mediator上,保证有效且持续地被磷酸化,而完全磷酸化后又使PIC与Mediator解离,允许转录机器离开启动子进入延伸阶段。

在PIC-Mediator整体结构中,Mediator和通用转录因子TFIID分别结合在TFIIH的上下两面,稳定通用转录因子TFIIH,使TFIIH中的CDK7激酶和XPB解螺旋酶在PIC-Mediator中正确定位并发挥活性,这二者的活性也正是转录起始所必须的。

此外,研究人员还获得了4种构象的PIC-Mediator复合物,通过结构比对,可看出PIC-Mediator各个部分都不同程度的发生了模块重排,使其更好地适应高度动态的转录起始过程。上述发现说明TFIID在PIC-Mediator的组装和功能中发挥的关键作用。

专家表示,这项工作提供了具有生理相关性和功能完整性的PIC-Mediator复合物结构,揭示了完整PIC-Mediator复合物的动态组装过程,提出了Mediator调控Pol II CTD磷酸化可能的分子机制。结构及其所提示的功能关联性对后续转录机制研究具有重要的指导意义,将分子生物学领域相关研究推到了一个新的高度。

相关论文信息:https://science.sciencemag.org/content/early/2021/05/05/science.abg0635

 
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