作者:甘晓 来源:中国科学报 发布时间:2021/4/26 19:59:01
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打开情感与记忆的“黑箱”
——记国家自然科学基金重大研究计划“情感和记忆的神经环路基础”

 

学习时看过就忘的你,十多年前看过的恐怖片经典桥段却经常在脑海里播放。在学习和记忆时,大脑里到底发生了什么?事实上,科学家们早就注意到,人的记忆过程和情绪似乎有很大的关系,原理和在U盘里存一个文档应该大不相同。

为了弄清楚情感和记忆的神经环路的结构和功能以及二者关系,2012年,国家自然科学基金委员会启动了重大研究计划“情感和记忆的神经环路基础”(以下简称重大研究计划)。近日,重大研究计划完成评估。

重大研究计划指导专家组组长、中国科学院院士段树民告诉《中国科学报》:“中国科学家经过8年的努力,围绕情感和记忆的神经环路的形成、修饰和维持的规律和调控途径等关键科学问题开展了深入研究,推进了人们对大脑认知功能的理解,也为相关神经精神疾病的治疗提供了科学支撑。”

站在科学最前沿

脑科学被称为人类理解自然现象和认识人类本身的终极疆域。从医学角度来看,认识脑的发育形成和工作原理对于维护脑健康、治疗众多复杂的大脑疾病具有关键的意义。

2008年3月,段树民作为全国政协委员带着一份有关推动我国脑科学发展的提案上了会。同年,全国人大代表、复旦大学教授马兰不约而同地在议案中提出了类似的观点。

“当时,光遗传学等几项关键技术的成功,令神经科学家都感觉到,脑科学的发展可能到了一个重要的转折点。”段树民表示。

过去100多年来,科学家微观上对于大脑如何进行信息处理已经有了比较深入的了解,例如单个神经细胞的信息产生和传递的机制,宏观上对于感觉、运动等各种脑功能对应的脑区也有了大致了解。但是,大脑如何能够完成这些功能仍然是未知的问题。在科学家们看来,原因在于我们对大脑工作的中间环节——神经环路的工作机制还缺乏基本了解。

大脑由上千亿个神经元组成,每一个神经元又都与成百上千个其他神经元形成复杂的连接,任何一种脑功能的完成都是在大量不同特性神经元构成的复杂神经环路上进行的。长期以来,由于缺乏对复杂神经环路解析的手段,人们往往把神经环路当作“黑箱”来看待。

2003年开始,光敏通道蛋白ChR1和ChR2发现后,光遗传学逐渐成为神经科学家从功能上认识神经工作机理的重要工具。在光的刺激下,这类蛋白能够进行细胞内外的离子转运,而实现对神经元活动的操控,甚至可以直接控制动物的行为。

与此同时,不同类型的神经元特异性荧光标记技术、神经环路的追踪技术与高通量、高清晰度的脑成像技术则使从形态上解析特定行为的神经环路基础成为可能。

“我们敏感地意识到,中国不能错过这一重要的历史机遇期。”段树民强调。

经过仔细筹划,国家自然科学基金委员会组织科学家们反复研讨后,将研究方向聚焦到情感与记忆的神经环路基础上,并于2012年获国家自然科学基金委员会重大研究计划立项,这是国内首次系统、集成和规模化地开展情感与记忆的神经环路基础与应用研究。

“在历史上,情感或学习记忆曾被认为是两个独立的、分割的系统,各有其传统的神经环路。而最新研究表明,传统上被认为是情感相关的神经环路实际上与学习记忆功能亦相关。反之,被认为是与学习记忆相关的神经环路也参与调控情感的处理过程。”段树民解释。

按照计划,重大研究计划以情感和记忆障碍为主要研究对象,围绕其神经环路的整合机制这一核心科学问题开展研究。

重大研究计划结题时,段树民和参与其中的科学家在回忆立项过程时感到欣慰的是,早在欧美等国家实施国家层面脑计划的前夜,中国科学家便及时准确抓住了神经科学前沿问题,“这证明我们的眼光具有前瞻性”。

面向人民生命健康

高速发展的现代社会中,神经精神疾病已成为影响人类生活最严重的疾病之一。然而,和神经变性疾病等不同,精神疾病很长时期内找不到脑实质病理变化的基础。在该重大研究计划支持下,科学家面向人民生命健康,围绕抑郁症、焦虑症和社交障碍等情感障碍相关疾病的神经环路病理性变化基础开展深入研究,为这些疾病的治疗提供了新的思路。

例如,在社会关注度最高的抑郁症方面,2018年,浙江大学胡海岚团队在抑郁症的动物模型基于大脑“反奖赏中心”提出抑郁症发生的新机制。而新型快速抗抑郁药物氯胺酮则正是通过阻断这种簇状放电实现快速抗抑郁效果。

2019年,中国科学技术大学薛天研究团队在夜间异常光诱发抑郁样表型的研究中证实,外侧缰核在抑郁中的重要作用。这项研究对于人们正确认识夜间过度照明的潜在危害并探索防治手段具有重要意义。

2019年,浙江大学李晓明研究团队发现一条参与抑郁症发病的新神经环路,并揭示大麻治疗抑郁症的新机制。这一发现为抑郁症的临床诊断和治疗提供了新分子靶点。

在焦虑症方面,2014年,南京医科大学朱东亚研究团队发现,海马组织的神经元型一氧化氮合酶(nNOS)与其羧基端配体蛋白(CAPON)耦联在焦虑行为中有重要调控作用,可以作为抗焦虑的新治疗靶点。他们进一步设计出小分子药物ZLc-002,为抗焦虑药的研发提供了新方向。

在本能行为调控的神经环路解析方面,浙江大学的段树民、汪浩、虞燕琴团队,北京大学的陆林团队,复旦大学的马兰团队等揭示了大脑控制睡眠、恐惧、攻击和成瘾等重要行为的环路机制。

在创伤性应激综合征方面,2016年,复旦大学脑科学研究院禹永春研究团队提出胚胎不成熟中间神经元移植至杏仁核可促进成年宿主恐惧记忆神经环路“年轻化”,增强宿主杏仁核的可塑性,并且促进恐惧记忆的消除。业内专家评价,这项工作为恐惧记忆的可塑性提供了重要的新思路,并为创伤性应激综合征的治疗提供了全新策略。

其中,学科交叉是该重大研究计划的一大特色。“脑科学是目前国际上生命科学研究的最前沿学科之一,也是最难研究的学科。”段树民表示,“揭示情感与记忆的神经环路基础,这一重要命题本身就需要充分发挥医学科学、生命科学、化学、影像学和信息科学等多学科交叉合作的优势。”

例如,中国科学院深圳先进技术研究院研究员王立平充分利用其在光遗传学和在体电生理技术等方面的优势,与中国科学院武汉数学与物理研究所研究员徐富强在病毒追踪技术上的优势强强联合,通过一系列的研究工作,全面解析了小鼠在视觉诱导的先天性恐惧反应的神经网络图谱。

探索中国“脑计划”

段树民指出,重大研究计划的实施,在国际脑科学研究发展关键期凝聚了一支情感记忆等脑功能研究和神经环路解析的主力军,在若干领域抢占了国际前沿,建立和发展了当今脑科学研究的关键技术平台及技术并进行了普及,支撑了我国脑科学整个领域的后续发展。

“重大研究计划实施过程中形成的模式动物研究体系、研究平台和技术、科研人才队伍及组织交流机制,为中国‘脑计划’的实施及脑科学研究的腾飞打下了坚实的基础。”重大研究计划指导专家组成员李晓明表示。

实际上,指导专家组早在计划启动之初就注意到,光遗传学等新技术刚刚兴起,而中国在新技术方面有所欠缺,这可能成为神经科学前沿研究进一步深入的制约因素之一。因此,重大研究计划在前两年就重点部署了新方法与新技术研究。

8年里,诸多新平台、新技术逐渐发展起来,包括在分子、细胞、活体水平的生物活性分子取样和检测方法,实时、原位观测分子变化的新光学体系,可用于磁共振成像的新型造影剂等,成为揭示情感和记忆环路分子基础、信号传输和作用机理的有力工具。

特别是建立了4个服务于全国的脑科学相关的平台,包括浙江大学建成中国第一所“中国人脑库(国家级平台)”,华中科技大学骆清铭研究团队建立了(细胞、血管、神经元形态)亚微米分辨的脑环路解析平台,徐富强研究团队建立了用于大脑追踪的病毒库,王立平研究团队建立了用于神经环路调控的光遗传技术工具包和光感基因病毒库等。

同时,在组织方面,重大研究计划指导专家组创新了“四位一体”的项目年度交流会模式。其中包括新技术学习交流会、项目进展报告会、国际学术论坛及专家组总结会议。

新技术学习交流会在中国神经科学领域已形成良好的口碑。其中,2016年至2019年,以神经环路示踪技术为主题的专题研讨会和全国培训班连续举办四届,出席人数超过2000人。

新技术学习交流会上,青年科技骨干正在实验台旁讨论学习。(研究团队供图)

“依托重大研究计划,我们每年组织国际前沿技术的交流,全国感兴趣的科研人员都可以报名参加,无论他是不是参与了重大研究计划的项目。”段树民表示,“一年一度的新技术交流会,已经成为神经科学领域的一项传统。”

许多科研人员希望,重大研究计划结束后,这项传统能够延续下去,促进交流、拓展视野。

而项目进展报告会由全体项目负责人参加,目的是尽量让更多的项目负责人有机会展示自己的学术进展,并有机会听从专家组的建议与意见,提高科研水平。同期举办的国际学术论坛则邀请本领域国内外著名的科学家作特邀报告和开展讨论,实施对整个项目前沿思路和先进技术应用的引领。

回望过去,在科研成果取得的过程中,一大批优秀的青年科学家成长起来,引领中国神经科学前沿研究,聚焦国际上“情感与行为的神经环路机制”这一研究领域前沿热点,极大推动了中国神经科学的发展。

面向未来,科学家们期待能在新的药物靶点、神经调控方面下功夫,将基础研究成果尽快转化为临床应用,造福人类。

 
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