新冠疫情暴发至今，不仅对公共卫生构成全球性威胁，也对医疗系统和全球经济造成了沉重负担。为应对此次大流行，世界各国做出了前所未有的努力，包括抗病毒药物的开发以及疫苗接种等。

近日，中国疾控中心主任、中科院病原微生物与免疫学重点实验室主任高福院士等人发文提醒，在制定疫情防控策略时，仍需注意多项因素。该观点文章发表在《中国疾病预防控制中心周报（英文）》（China CDC Weekly），题为《COVID-19从人类扩展至动物》（COVID-19 Expands Its Territories from Humans to Animals）。高福等人指出，在SARS-CoV-2的传播过程中，逐渐发现了几种值得关注的变异株(VOC)，目前的研究也已证明，其中一些变异株具有更高的传播能力，也更能抵抗恢复期和疫苗血清的中和作用，对公共健康构成全球威胁。

他们认为，SARS-CoV-2进化与人类应对策略之间的军备竞赛（arms race）还将持续一段时间。

SARS-CoV-2起源仍然是一个谜

文章写道，对于任何流行病的病原体，追踪“主犯”的起源对于了解其演变和预防未来的疫情都是至关重要的。

此前的研究显示，与SARS-CoV-2相比，蝙蝠源冠状病毒RaTG13的基因组在全基因组水平上与SARS-CoV-2最相似(96.2%)，但介导病毒进入人类细胞的刺突蛋白受体结合域(RBD)的氨基酸相似性仅为89.2%。紧接着，在不同国家也发现了多个与SARS-CoV-2高度相似的蝙蝠来源冠状病毒基因组序列。

多项研究结果综合表明，SARS-CoV-2更有可能来自蝙蝠。然而，科学界能确定的是，蝙蝠源冠状病毒在获得足够的突变从而有能力感染人类之前，需要中间宿主，正如中东呼吸综合征冠状病毒的中间宿主为单峰骆驼。

此前有两项研究显示，在马来穿山甲(体内发现SARS-CoV-2相关冠状病毒，其RBD区域与SARS-CoV-2高度相似。但与SARS-CoV-2相比，总体基因组相似性均较低(<93%)，表明穿山甲不太可能是SARS-CoV-2的中间宿主。

实际上，到目前为止，SARS-CoV-2相关冠状病毒从蝙蝠传播给人类的途径以及蝙蝠是否是最初的宿主仍未解开。

值得一提的是，此前的9月30日，高福领衔在顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表了一篇文章，引证了过去几十年重要传染病起源的持续性研究进展和经验，对未知疾病的预防控制提供启示，呼吁全球对COVID-19病原体起源去政治化，应站在科学的角度以开放的思想和密切的国际合作对病毒追根溯源。

高福等人在文章中以HIV、HKU1（HCOV-HKU1）、SFTSV和MERS-CoV起源研究为例，提出追踪病毒的起源需要长期和广泛的样本积累，这可能需要几年或几十年的时间。病毒的地理起源可能与最初的病人无关，在某些情况下，可能永远也找不到“零号病人”。

高福指出，应重新评估大流行前有类似症状的患者，同时应重新检测广泛地区的存储样本。血库和组织库是回顾性血清学或基因组学研究的重要资源，特别是在疫情暴发前血液样本或环境样本中已出现病毒证据的国家或地区开展流行病学调查。此外，明确病毒的自然宿主或中间宿主也需要对易受病毒感染的动物样本进行全基因组研究。

病毒的溢出效应

高福等人在最新的文章中写道，除人类外，还发现了其他几种哺乳动物通过与COVID-19患者接触而自然感染SARS-CoV-2，如动物园中的猫、狗、狮子和老虎、水貂和雪貂。雪豹、美洲狮和大猩猩也被发现在自然界感染了SARS-CoV-2。在这些溢出事件中，与水貂相关的SARS-CoV-2变异体产生的影响最大。此前的研究和相关报告已明确，水貂也将SARS-CoV-2变异体传播回了人类，并导致进一步的社区传播。这也意味着，水貂和人类之间的病毒传播形成了“双向传播”。

另外，除自然感染病例外，感染实验也显示多种动物都可能是SARS-CoV-2易感宿主，例如兔子、猪、狐狸、果子狸等。

上述大多数自然感染发生在家养动物中，但在野生动物中发现的病例要少得多。然而，美国近期的一项血清监测显示，在2021年的野生白尾鹿(Odocoileus virginianus)样本中，有40%发现了抗SARS-CoV-2抗体。2019年和2020年分别有1份和3份样本检测到抗体。

高福等人指出，虽然尚不清楚野生白尾鹿的SARS-CoV-2是否由人类引入，但抗体阳性率的大幅上升表明，SARS-CoV-2曾在野生白尾鹿中传播。由于北美野生白尾鹿的地理分布广泛，数量众多(约3000万)，人类与野生白尾鹿的接触可以通过野生动物恢复、野外研究、保护工作和一些野生动物相关的旅游、补充喂养、圈养鹿和狩猎等活动来实现。在这种情况下，它增加了来自野生动物的SARS-CoV-2扩散到人类的风险。文章还从分子机制上进行了分析。SARS-CoV-2的RBD和ACE2的几个关键位点的突变与病毒的跨种传播密切相关。在SARS-CoV-2-RBD上，493、498和501位点被鉴定为决定宿主范围的关键突变热点。

而ACE2上的41和42氨基酸被鉴定为SARS-CoV-2 RBD结合的关键位点。在这两个位点上有4种组合(Y41-Q42、H41-Q42、Y41-E42和H41-E42)，其中，Y41-Q42组合对SARS-CoV-2 RBD的结合亲和力最高。此外，K31和K353被报道为突变热点能够显著改变结合自由能，K353到A353的突变可能会破坏ACE2与SARS-CoV-2-RBD的结合能力。

宿主扩张尚未结束

文章在最后部分提醒，冠状病毒的宿主扩张已被证实。之前的一项结果表明，一些正在发生的适应水貂的突变如果传播回人类，甚至引发进一步的社区传播，将对公共健康构成巨大威胁。

由于水貂是在养殖场养殖的，对水貂进行大规模屠宰可以有效防止水貂源SARS-CoV-2变异在水貂种群中传播和突变积累。然而，对于野生动物不能采取类似的措施。

文章指出，当跨物种传播发生并在新宿主种群中传播时，需要适应性突变，因此需要更多的努力来调查野生白尾鹿的这些新变种的基因改变以及相应的传播和传染性对人类的影响。

文章尤其指出，由于SARS-CoV-2正在向野生动物蔓延，许多其他野生动物也会通过直接或间接接触野生白尾鹿而感染SARS-CoV-2。有一些实验研究表明，一些动物可能对SARS-CoV-2易感，如埃及果蝠、普通狨、猕猴、堤岸田鼠和北美鹿鼠。然而，这些只是冰山一角，因为大多数陆地野生动物对SARS-CoV-2的易感性还没有经过测试。

此外值得关注的是，海洋野生动物(特别是海洋哺乳动物)对SARS-CoV-2的易感性研究几乎空白。由于人类海洋活动频繁(如海水养殖、海洋捕捞)，人类与海洋生物接触的频率较高。如果某些海洋生物对SARS-CoV-2高度敏感，则存在由人传染给海洋生物的风险。

更严重的是，SARS-CoV-2可能在海洋生态系统中传播，导致产生一些新的SARS-CoV-2变异，对人类造成未知威胁。

“因此，有必要对陆地和海洋野生动物，特别是易感野生动物进行大规模的SARS-CoV-2筛查，以监测它们的感染和突变情况，制定进一步的防控策略。”高福等人认为，这也为研究SARS-CoV-2的起源和跨物种传播提供了更多的线索。