CTSC调控中性粒细胞及乳腺癌肺转移的功能机制模式及卡通示意图 中国科学院上海营养与健康研究所供图

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，同时也是致死率最高的恶性肿瘤类型之一。在包括乳腺癌在内的众多肿瘤类型中，90%以上的肿瘤病人死亡是癌细胞转移导致的。肺是最常见的乳腺癌远端转移靶器官，也是人体气体交换的场所，发生肺转移对肿瘤病人具有致命威胁。在目前治疗效果最差的三阴性乳腺癌亚型中，肺转移是导致治疗失败和病人死亡的主要原因。

中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究团队发现组织蛋白酶C（CTSC）可作为肺转移性乳腺癌的治疗靶点，用特异性抑制CTSC的临床二期小分子化合物AZD7986可显著抑制乳腺癌细胞肺转移。相关研究成果近日发表于《癌细胞》。

组织蛋白酶C：评估乳腺癌病人转移风险的“风向标”

胡国宏研究团队发现CTSC的表达水平与乳腺癌肺转移呈显著正相关，揭示CTSC是乳腺癌肺转移中具有标记作用和功能的分子。

“我们通过对大量乳腺癌病人术后肺转移情况的追踪，发现手术前血清中CTSC蛋白含量较高的乳腺癌病人，在术后有更高的几率发生肺转移。” 胡国宏告诉记者，“病人血清中CTSC因子可用来评估乳腺癌病人的转移风险，这是一个潜在的临床诊断指标，能帮助筛出高风险肿瘤病人，从而在术后治疗上加以关注。”

“这并不是偶然的发现，是我们历时7年的研究成果。最初，我们通过蛋白组学筛选，发现CTSC可能与肺转移有相关性，后来，我们利用动物模型并结合大量临床病人样本验证，证实CTSC对乳腺癌的肺转移起着至关重要的作用。”

邪门：CTSC促进乳腺癌细胞发生肺转移有“怪招”

研究同时揭示了微环境对癌细胞转移的重要调控作用。

“肿瘤转移是一个低效、漫长的过程。乳腺癌细胞从乳腺到肺时，往往是以单个或少数几个肿瘤细胞的形式，这些单个种子细胞刚刚到达转移靶器官的时候，并不会有危害健康的作用，但是在它们生长成为新的转移病灶肿瘤后，对病人却是致命的威胁。”胡国宏解释，“这不仅取决于‘种子’（肿瘤细胞）本身，还要看是否有适合‘种子’生长的‘土壤’——微环境，即在相应组织器官中肿瘤细胞之外的正常组织成分。肿瘤细胞扩散到新的组织器官后，面对不同的‘微环境’，要么改变自己去适应环境，要么主动改变环境适合自己。”

研究人员在小鼠体内证明了CTSC通过诱导中性粒细胞形成富含颗粒酶的DNA网状结构，促进乳腺癌细胞发生肺转移。

“我们的研究发现，CTSC蛋白正是扩散的肿瘤细胞改变环境的一种重要途径。通过CTSC，肿瘤细胞从血液中吸引一种叫做中性粒细胞的免疫细胞到肺里，并且诱导它们形成一种特殊的类似于蜘蛛网的网状结构，营造出一种有利于肿瘤细胞生长的‘土壤’。因此，这一发现为我们通过干预‘种子’与‘土壤’的互作来进行治疗提供新思路。”

CTSC的抑制剂：让乳腺癌转移失去“土壤”

“在一系列研究基础上，我们推测CTSC的抑制剂对乳腺癌转移应该有治疗作用。”胡国宏说。

研究人员发现，对自发肺转移的原位移植模型小鼠施用AZD7986，能显著抑制乳腺癌肺转移的发生。CTSC特异性抑制剂AZD7986用于治疗治疗非囊性纤维化支气管扩张症，由阿斯利康公司开发，目前已经进入临床二期试验。 “我们在临床前动物模型中实验并证实了AZD7986这一抑制剂对治疗乳腺癌肺转移的可能性。”

“CTSC是一个潜在治疗靶标，我们同时发现抑制CTSC的药物对乳腺癌转移有较好的价值。期待这一研究成果在未来对转移性乳腺癌的诊断及治疗有推动作用。” 胡国宏说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.012