作者:甘晓 来源:中国科学报 发布时间:2020/8/31 14:37:18
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勇闯“新月体” 呵护“生命树”
——记国家自然科学基金创新研究群体项目“肾小球疾病免疫炎症发病机制的研究”

 

赵明辉(右四)在临床工作一线。(课题组供图) 

“陈医生,你好!我想预约一次随访门诊。”最近,北京大学第一医院肾脏内科教授、北京大学肾脏病研究所副所长陈旻接到了王先生的电话。

陈旻对电话里的声音再熟悉不过。20多年来,陈旻一直帮助罹患新月体性肾炎的王先生维持健康。如今,王先生成了陈旻的“铁粉儿”,陈旻和同事们也从对王先生的长期治疗中收获了有关新月体性肾炎的最新研究成果。

在连续三期国家自然科学基金创新研究群体项目(以下简称创新群体项目)的支持下,北京大学第一医院肾脏内科教授、北京大学肾脏病研究所所长赵明辉带领团队直面最严重的一类肾小球疾病的发病机制和诊疗,勇闯“新月体”,极大提高了我国肾脏病学科水平。

直面最凶险的肾炎

新月体性肾炎(又称急进性肾炎),因其病理上出现肾小球损伤的组织学标志而得名,常见的疾病包括抗肾小球基底膜(GBM)病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)相关小血管炎、狼疮性肾炎和免疫球蛋白A(IgA)肾病等类型,是肾脏病中进展最快、预后最凶险的类型,如不及时诊治会迅速发展为尿毒症。

对新月体性肾炎的免疫炎症机制的研究一直是全球研究者关注的热点领域,诸多科学问题仍然待解。

2011年,国家自然科学基金委医学部成立后不久,北京大学第一医院肾脏内科研究团队就获得了医学部第一批创新群体项目资助。“一批年轻的临床医生获得了基础研究的资助,我们对这一结果感到意外又惊喜。”赵明辉告诉《中国科学报》。他们铆足了劲,在海量临床数据中探索科学原理。

在致病的蛋白质及微生物等抗原入侵后,机体会根据这些抗原表面的“抗原决定簇”产生后续的免疫反应,引发肾炎。同时,存在于血清及组织液中的补体经过活化,能够“助攻”免疫应答。因此,明确抗原决定簇及补体活化机制是攻克新月体性肾炎的两个重要抓手。

围绕这两个重要抓手,研究人员揭示了抗GBM病的抗原决定簇并设计出改造肽,为抗GBM病的免疫治疗提供了线索。同时,他们通过研究找到了ANCA相关小血管炎、狼疮性肾炎及IgA肾病中补体异常活化的机制,这正是导致新月体性肾炎进展迅速的重要原因,并发现了新的治疗靶点。此外,研究人员还针对自身免疫性肾小球肾炎明确其特异性糖型,用于诊断、分型和治疗,开发的试剂盒用于IgA肾病无创诊断。

经过创新群体项目9年的资助,群体成员得以在相对稳定的环境下,勇于攀登科学高峰。

“顶天立地”的医学科学

赵明辉的办公桌“藏”在实验室的一角。每天穿过摆满瓶瓶罐罐的实验室已经成为颇具仪式感的一件事,让他感到踏实。

和许多科研人员一样,他立志做“顶天立地”的研究。对于医学科学家而言,从临床中总结出科学问题,再以理论的视角和手段解决科学问题,最终回到临床实践中,才称得上“顶天立地”。

“上世纪80年代,我们就专门占了一个房间,里面放了38台零下80摄氏度的冰箱,来保存生物标本。1997年,我们还专门新建了科研楼。”赵明辉告诉《中国科学报》,“在当时的环境下,这些举措是非常具有前瞻性的,为我们开展科研提供了基础条件。”

1999年,医院门诊接诊了同时罹患胰腺炎、消化道溃疡的肾病病人王先生,其肾脏病理表现与ANCA相关小血管炎非常相似,但血液标志物ANCA却是阴性。虽然经临床治疗,王先生病情稳定后出院,陈旻一直留意着这个奇怪的现象。

几年里,王先生的病情2次复发。“我们注意到,每次都是先出现消化道的症状,再出现肾脏受累,这说明这两种症状可能同时指向同一种疾病,加之ANCA阴性的特点,我们判断,这种肾病可能是ANCA相关小血管炎的一种特殊类型。”受到这个临床病例的启发,他们回顾性分析了多年来积累的病历资料,并围绕中性粒细胞活化、抗内皮细胞抗体、补体活化等进行研究,提出这是新月体性肾炎的一种特殊类型。

在赵明辉看来,能够实现理论上的丰富也得益于临床数据的积累。他们利用科室的随访体系,长时间追踪上千例病人的进展情况。

“出身名门”的团队

“我们是‘出身名门’。”谈到团队发展历史,赵明辉深感自豪。

上世纪50年代,我国肾脏病学奠基人王叔咸教授在北京大学医学院建立了全国第一个肾脏病专业和博士点。他陆续总结了利尿药物、中西医结合及肾上腺皮质激素治疗肾脏病的临床经验,将中国对肾脏病的治疗水平提到了新的高度。

上世纪80年代以来,北京大学第一医院肾脏内科教授王海燕接过发展中国肾脏病学事业的接力棒,主要从事肾小球疾病的发病与进展机理及防治研究、慢性肾脏病(CKD)流行病学研究等。曾经,在她的办公室墙上有两张照片:一张是从太空中拍摄的地球照片,一张是称之为“生命之树”的肾小球图片。“我脑子里装着这两个球,一个是地球,我们做科研要心怀世界;一个是肾小球,这是我们从事的专业。”陈旻还记得,王海燕不止一次地和团队成员说过。

王海燕把毕生心血都献给了这份事业,培养了一批又一批年轻人,赵明辉便是其中之一。他至今记得恩师的教诲:“不论做学问还是做人,都要坚韧不拔、不言放弃,为病人、为科学做力所能及的贡献。”

2014年12月11日一早,赵明辉和同事们得到王海燕去世的噩耗,难以置信——他们前一天下班前还在一起讨论肾脏病学科的未来发展。

如今,他们一直坚信,前辈们留下的精神遗产是他们上下求索的动力。“奉献是做学问最重要品质,把做学问真正当成一项事业,而不仅仅是一份职业来做。”赵明辉深有体会。

 

赵明辉:临床研究应多关注“没治好”的病例

《中国科学报》:肾脏病为什么值得你们花几十年时间钻研?

赵明辉:从生理功能来讲,肾脏司职水、盐、酸碱平衡。在过去缺医少药的时候,如果水和盐的平衡被搅乱,就会危及人的生命。

从人民对健康的需求来讲,随着医疗水平的发展,我们对心脏病、脑卒中等严重的急症已经有了比较有效的应对方案。在这样的发展阶段下,不会马上致死但是像癌症一样会严重影响生活质量的肾脏病就必须被关注。

《中国科学报》:在创新群体项目的支持下,你们作为医生,怎么从临床中找到科学问题进而进行探索和研究?

赵明辉:举一个例子。对狼疮肾炎的诊治,医生会根据病理切片中肾小球病变的不同来分型,根据指南进行治疗。然而,多年来,医生们发现,有相当大比例的病人仍然迅速进展到尿毒症阶段。

这说明,病理表型并不能完全体现狼疮性肾炎潜在的病理生理机制。于是我们利用自2004年起建立并完善的狼疮性肾炎临床—病理—生物标本数据库和专病随访系统,对国际常用的狼疮性肾炎病理分型进行了合理补充,并讨论了在此基础之上的治疗策略的选择,对临床工作具有重要的指导意义。

这启示我们,临床研究应多关注“没治好”的病例。

《中国科学报》:对于新月体性肾炎,未来研究的重点方向有哪些?

赵明辉:理论上仍然将明确病因和发病机制视为目标,临床上则应关注相应的生物标志物、干预靶点、个体化治疗。

具体而言,第一,遗传背景和抗原表位的研究,有望明确部分患者可能的致病微生物,建立潜在的免疫治疗方法。第二,补体异常活化研究,以期阐明补体活化异常的调控机制以及补体与免疫系统其它组分的交叉对话。第三,糖基化与新抗原研究,有望阐明IgA1分子糖型在发病机制中的作用。

 
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