作者:黄辛 戴琪 来源:中国科学报 发布时间:2020/3/12 15:48:54
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华东师大揭示KRAS突变肺腺癌代谢特征

 

华东师大生命科学学院教授刘明耀团队揭示了SLC7A11/谷胱甘肽代谢轴在KRAS突变肺腺癌生长中的重要作用和分子机制,以及小分子药物干预该代谢轴可以有效减缓KRAS突变肺腺癌的发展进程。该研究成果近日在线发表于《临床研究杂志》。

KRAS是人类肿瘤中突变概率最高的基因家族之一,驱动了人类近三分之一恶性肿瘤的发生与发展。在精准治疗的时代,KRAS仍然是一个“难以琢磨”的靶点,虽然靶向KRAS(G12C)突变体的小分子药物研发取得了阶段性进展,然而针对KRAS其他突变体的药物研发仍举步维艰。

研究人员对KRAS同源细胞株的差异代谢产物进行通路富集分析,发现KRAS突变细胞中谷胱甘肽代谢通路异常,胞内胱氨酸和谷胱甘肽等代谢物含量明显高于KRAS野生型细胞。由于胱氨酸作为谷胱甘肽最重要的限速原料决定着谷胱甘肽的合成速率,研究人员研究发现KRAS突变细胞摄取胞外胱氨酸的速率明显高于KRAS野生型细胞。

临床肺腺癌免疫组化和生物信息学分析结果显示,SCL7A11/xCT在KRAS突变肺腺癌组织中特异性高表达,且与肺腺癌病理进程显著相关,说明SCL7A11/xCT具有重要的临床靶向意义。

为了解析KRAS突变肺腺癌对SCL7A11/xCT的依赖性,研究人员利用基因敲减或者小分子抑制剂干预SCL7A11/xCT的转运体的表达与功能,实验结果显示,阻断SCL7A11/谷胱甘肽代谢轴能选择性地抑制KRAS突变非小细胞肺癌的生长,提示SCL7A11/xCT是突变KRAS的潜在协同致死基因。

通过建立靶向SCL7A11/xCT的细胞功能实验体系,研究人员开展小分子药物筛选,鉴定并优化出能有效抑制SCL7A11/xCT活性的新一代小分子抑制剂HG106。HG106能在浓度和时间上依赖性地降低细胞内胱氨酸和谷胱甘肽水平,升高胞内氧化压力,降低线粒体膜电势,诱发KRAS突变细胞特异性死亡。研究人员最后利用KRAS突变肿瘤细胞异种移植模型、人源肺腺癌组织异种移植瘤模型以及LSL-KrasG12D/+;Trp53flox/flox小鼠肺癌模型评价HG106的体内抗肿瘤活性。研究发现,HG106能有效抑制KRAS肺腺癌的生长,延长荷瘤鼠生存期。

专家表示,这项研究阐明了SLC7A11/谷胱甘肽代谢轴在KRAS突变肺腺癌生长中的重要作用和分子机制,为KRAS突变肺腺癌的治疗提供新思路和新手段。

相关论文信息:https://doi.org/10.1172/JCI124049

 
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