显微镜下的细胞

体细胞治疗的管理就像硬币拥有两面：过严，不利于技术探索；过松，容易导致市场混乱。那么《办法》的发布，到底能抛出硬币的正面还是反面？企业和医疗机构又该分别承担何种角色？

■本报记者 李惠钰

三年前，细胞免疫治疗因“魏则西事件”被紧急叫停。三年后，一纸有意“解禁”的新规又引起业界震动。

日前，国家卫生健康委员会发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》（下称《办法》）。《办法》明确了医疗机构作为责任主体，进行体细胞治疗等新技术的临床研究，获得安全性和有效性数据后，可以申请临床应用并收费。

《办法》一经发布，社会上很多人质疑这是在给医院“放水”，担心“魏则西事件”会重演。与此同时，医疗机构和企业也似乎站在了对立面，一方认为体细胞治疗将会使更多患者受益，另一方则认为这将严重打击企业投入细胞治疗产品新药研发的积极性。

体细胞治疗的管理就像硬币拥有两面：过严，不利于技术探索；过松，容易导致市场混乱。那么《办法》的发布，到底能抛出硬币的正面还是反面？企业和医疗机构又该分别承担何种角色？

“技术”还是“药品”？

“《办法》的最大亮点就是首次引入‘体细胞’的科学定义。定义清晰了，规范就容易合理制定。”苏州大学转化医学研究院院长时玉舫在接受《中国科学报》采访时说。

从生物学的角度，体细胞是相对于生殖细胞而言的细胞。往往有人把干细胞和体细胞作为两种对立的细胞，实际上，干细胞也属于体细胞的范畴。因此，体细胞基本涵盖了目前专注度最高的几大临床转化应用的细胞类型，如免疫细胞、干细胞、骨髓细胞和脂肪细胞等。

而另一个容易混淆的概念就是干细胞治疗。时玉舫称，严格来讲，基于干细胞分化而来的细胞在疾病治疗中的应用，是否可以被称为干细胞治疗还需斟酌。因为由干细胞分化而来的特定细胞前体应该不具备自我更新和多向分化的能力。以间充质的细胞为例，只有那些被真正证明有多向分化和自我更新能力的细胞，可称为间充质干细胞，其他最好叫作间充质细胞或间充质基质细胞；而造血干细胞的治疗，在一定意义上更接近干细胞治疗。

可以说，体细胞治疗，一方面具有药品的属性，需要生产企业利用人体活细胞进行加工，另一方面又具有医疗技术的属性，因为治疗能否发挥作用取决于医生的临床经验和对病人状态进行分析后的决策。这种“双重属性”无疑也会给管理带来很大的挑战。

“我国一直在探索如何对体细胞治疗进行规范管理。”中国医学科学院基础医学研究所研究员胡晓年说，“如果只有药品申报一条路可走而没有医疗技术途径，显然不利于一部分患者及时获得体细胞治疗带来的益处，但如果体细胞治疗的临床研究门槛过低，则又不利于创新发展并保护受试者权益。”

而此次发布的《办法》既明确了体细胞治疗作为药品和医疗技术进行“并行”管理的模式，又明确了对细胞治疗临床研究及转化应用的管理要求。

“这种做法既符合国情，又便于对产业的监管。”时玉舫表示，《办法》明确了严格符合资质要求的医疗机构在体细胞治疗的临床研究与转化应用中的责任主体地位，同时对医疗机构及具体项目采取“双备案制”管理。而企业主导研发的体细胞治疗产品则按照药品管理有关规定进行国家药品监管部门申报注册。

在时玉舫看来，继《干细胞临床研究管理办法（试行）》实施之后，《办法》的出台又进一步填补了以免疫细胞为代表的一批体细胞治疗技术在临床转化研究过程中管理规范的空白，有助于以医疗机构为主体的体细胞治疗技术项目的推进，特别是那些受知识产权保护的得以先行先试，推动医疗技术的合理化发展。

“趋严”还是“放水”？

根据《办法》，体细胞治疗项目备案后在证明安全性和有效性后可转入临床应用，由申请备案的机构按国家发展改革委等四部门《关于印发推进医疗服务价格改革意见等通知》有关要求，向当地省级价格主管部门提出收费标准申请。

而“可收费”这一看似有着“违和感”的字眼，也被人质疑是对医疗机构“放水”，并担心可能再现“魏则西事件”发生时国内细胞治疗行业的乱象。

但根据《办法》的规定，医疗机构是体细胞治疗临床研究和转化应用的责任主体，对体细胞制备的质量负责，对临床转化应用中治疗相关的不良事件负责。不仅如此，《办法》对备案的医疗机构也有明确要求，除必须是三级甲等医疗机构，还要承担过省级以上体细胞治疗研究项目、有依据国家规范制备细胞的能力等。

这也意味着，体细胞治疗的门槛反而更高了，因为真正符合上述高要求的医疗机构并不多。在北京医院生物治疗中心主任马洁看来，如果《办法》正式出台，现在打着“临床研究”旗号实则进行变相收费开展的临床治疗将会“偃旗息鼓”。

不仅如此，《办法》还强调了国家卫生健康委作为监督方，将采用飞行检查等方式对备案机构和项目进行抽查、专项检查或有因检查，并公示结果。在时玉舫看来，这也将在一定程度上有效地从终末端对细胞治疗的临床研究进行监督管理。

与此同时，一批由企业主导研发的细胞治疗产品则沿用药品管理有关规定，向国家药品监督管理局申报注册，统一管理。时玉舫表示，两套体制并行不仅没有降低细胞治疗的准入门槛，相反地，为已完成前期基础研究及安全性评价的细胞治疗技术的临床应用提供可能。同时，通过建立有效的监督管理体系，杜绝类似“魏则西事件”的再次发生。

时玉舫表示，我国已在干细胞临床研究的管理实践中尝试了以医疗机构为主体的机构与项目“双备案”体制，取得了一定的经验。但他也同时指出，我国的细胞治疗技术正处于早期发展阶段，基于本次《办法》，相关部门后期还应在各类体细胞制剂的质量控制、技术平台及人员资质认证等方面不断细化制度管理，建立完善的多级监督管理体系。

“进步”还是“倒退”？

在医疗机构纷纷迎接体细胞治疗“春天”的同时，企业界仿佛迎来了“倒春寒”。某细胞制品企业高管甚至呼吁国家卫健委撤回《办法》，他认为《办法》的出台不仅会加大安全风险，还将阻碍技术进步。

“当菜市场大妈都知道卖细胞能赚大钱，傻子才会去做技术创新。”上述高管对《中国科学报》说，“无论是科学界还是产业界，对于细胞治疗技术都要保持必要的谨慎和耐心，‘抢跑’只能扰乱秩序，重演政府被迫叫停的死循环，也往往会阻碍技术进步甚至造成倒退。”

他还表示，细胞制品开发是一个系统工程，涉及基础研究、供应链、服务链、细胞库、供试品制备、质量评价、临床前评价、临床评价、产业转化、临床应用，而医院制剂相当于让不专业的人做专业的事，资源浪费，漏洞百出。

也有细胞药物开发人士觉得，《办法》总体不利于企业的壮大发展。“细胞研发企业可以把自己的技术卖给领域内病人最多的医院，按照这个办法搞个临床研究，最后走院内制剂收费治疗病人，成本低、时间短、垄断性强，但这对认真做药的企业而言保证公平很困难。”

不过，时玉舫认为，《办法》非但不会形成冲击，相反地在合理管理及引导下，有助于企业产品多样化和精细化，形成良性竞争，并进一步完善医疗机构体细胞应用终末端质量控制体系建设，保障细胞治疗临床转化应用健康发展。

为保障细胞治疗的安全性和有效性，时玉舫建议，国家相关部门成立区域性独立第三方质量检查中心，配备以领域专家为主的监督评审委员会，负责地区性的体细胞制剂及相关产品的质量鉴定、复核及针对相关适应症的安全性、有效性临床前评价体系的建立。

细胞治疗的监管制度建立是一项系统性的长期工程，需要落实人员、技术、采集、制备、存储、运输、使用及医疗体制等多个环节。为此，时玉舫建议，《办法》明确的医疗机构主体应设立机构内的质量检查控制体系，并形成每个步骤的追溯体系。同时，建议国家相关管理部门在完善体细胞治疗监管体系建立时，可与国际性细胞治疗权威性机构或协会合作，引入国际细胞治疗临床研究管理经验及质控检测技术。

肿瘤是以免疫细胞为代表的体细胞治疗技术的潜在适应证，时玉舫表示，未来应通过优化抗原识别、免疫细胞亚群特异性活化、肿瘤定向趋化等技术，扩展肿瘤适应证，完善细胞治疗的精准诊疗体系；在技术完善的同时，将完成临床安全性及有效性研究的细胞治疗技术纳入社会医疗保障体系，并在控制治疗成本的同时，降低患者费用，惠及更多肿瘤患者。