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■本报记者 唐凤

时间可能真的是一切，至少在涉及实验鼠饮食时是如此。因为，饲喂时间会影响它们的生物钟。

北京时间8月31日发表在《细胞—代谢》杂志上的一项新研究报告称，限制动物进食时间可以改善肥胖和其他代谢问题，甚至即使它们的饮食不健康也是如此。研究结果表明，生物钟紊乱与饮食行为之间存在一种此前未知的联系。

“这是一个意想不到的发现。”该论文通讯作者、美国索尔克研究所调控生物学实验室教授Satchidananda Panda在接受《中国科学报》记者采访时表示，“过去，人们一直认为昼夜节律对维持健康的新陈代谢有直接影响，但我们的研究表明，生物钟的主要作用是产生每天的禁食节奏，而代谢性疾病只是饮食行为紊乱的结果。”

未参与该研究的中科院遗传发育研究所研究员黄勋指出，时间限制喂养（TRF）可以改善肥胖、高脂导致的代谢紊乱，但是改善代谢的机制并不清楚，有生物钟、肠道菌群、睡眠等行为改变的假说等。“这篇文章说明TRF在生物钟失调情况下还是可以改善代谢的，对了解TRF的机制有很大帮助。”他告诉记者。

想法很简单

“我们的工作始于2008年，理论很简单。”Panda告诉记者，长期以来，科学家认为光线是影响人体生物钟的主要因素，但他们想知道进食时间能否影响生物钟。

在最初的实验中，Panda团队发现一个完整的生物钟会告诉小鼠什么时候吃东西。但当正常小鼠“免费”获得高脂肪、高糖的食物时，不良的饮食习惯会“压倒”生物钟。这就导致了小鼠的随意进食和代谢疾病的发生。

研究人员推断，每天固定的进食时间窗将维持一个健康的生物钟，而且当生物钟运转良好时，它反过来有利于健康。于是，通过限制小鼠进食时间，研究人员能够预防和逆转不健康饮食的影响，这些结果可以通过测量高胆固醇、高葡萄糖水平和在跑步机上的耐力等指标来衡量。而且，这种TRF也导致了生物钟组件的强劲节律。

实际上，有关肥胖和新陈代谢的理论研究和方法研究在最近几年一直受到科学工作者和公众的青睐。北京师范大学生命科学学院教授翟永功提到，相关理论除了TRF，还有热量限制、饮食限制和禁食模拟饮食等。

翟永功实验室一直从事核受体介导的脂质代谢研究，从2015年开始也进行了有关降脂减肥及肠道微生物方面的研究。“我们也有一个理论叫‘基于吸附清除理论的降脂减肥方法’，其想法很简单，就是在人们吃大餐之前，吃一些油脂吸附剂（当然是安全的临床用药）也可以（对实验动物小鼠）起到很好的作用。”翟永功告诉记者。

不过，翟永功和黄勋都认为针对肥胖问题，最好最科学的办法就是“管住嘴，迈开腿”，因为肥胖的原因除了病理因素（治疗其他疾病时用激素药物）之外，就是因为“好吃懒动”。

定时吃饭有好处

TRF的影响广泛，并能作用于不同基因。总体而言，它能加强营养吸收和活力恢复的日常节奏。但如果小鼠体内没有生物钟决定何时进食，人们能从外部指导小鼠何时进食吗，这能预防代谢疾病吗？

“答案让我们惊喜：限制进食的时间可以防止健康恶化，即使没有正常的生物钟。”Panda说。

研究显示，当动物或人类在8~12小时内进食时，消化系统和肝脏可以更好地从食物中提取营养，补给并储存一些能量。这一时间窗结束后，体内的各种细胞开始分解胆固醇、脂肪和有毒化学物质，修复DNA、线粒体，以及诞生新细胞以取代死亡或受损的细胞。

“基于TRF，在喂食期间的营养循环及在禁食状态下的‘返老还童’持续进行。这有助于改善健康，预防或逆转疾病。”Panda说。

最新的研究观察了3种不同的小鼠种系，但实验组的小鼠生物钟被打乱了，即研究人员敲除了其体内某些已知的调节生物节律的基因。在实验中，有些小鼠想什么时候吃就什么时候吃，但有些小鼠的进食限制在9到10个小时的时间窗口内。然而，无论这些啮齿类动物的生物钟是否被打破，其摄入的总热量都是一样的。

结果显示，12周的TRF足以维持相对年轻的生物钟缺陷小鼠的代谢健康，这表明强制的禁食节奏和相关的代谢振荡可以压倒其他失调的节奏。

“这项研究向我们表明，定时进食在维持体重和减少代谢疾病方面的益处并不依赖于一个完整的时钟。”该研究第一作者、索尔克研究所的Amandine Chaix说。

不是容易事儿

然而，TRF能否发挥类似的长效作用或扭转老年鼠的肥胖及代谢问题尚未确定。“目前的TRF实验基本都是短期的，缺乏长期数据。对于个体来说，TRF是否可以坚持也是一个问题。”黄勋说。

下一步，研究人员正计划研究这一结果如何应用于人类。

“虽然很容易对动物实施严格的TRF，但认为有昼夜节律缺陷、可能倾向于异常饮食模式的人类通过自愿实施严格的限时饮食计划，进而预防或逆转代谢疾病还为时过早。”Panda说。

换句话说，人类随时都可以自由获取食物，而那些生物钟有问题的人可能很难自我控制。

此外，代谢问题产生的原因多样，仅仅靠TRF改善肥胖或者健康状况或许很难。“而且，该研究并没有观察长期按照TRF模式进食是否会导致其他健康问题。我认为这是这类研究目前存在的最大问题。因为生物钟是一个涉及进化生物学的问题。”翟永功说。

Panda也承认动物研究仅持续了十几周，难以判断TRF的长期效果。而且，研究只测量了少量健康参数，生物钟突变小鼠可能有更多的健康参数在TRF下没有改善。

之后，该团队还将观察生物钟如何影响中枢神经系统，并以此调节食欲。

无论如何，“尽管存在局限，但这些发现可能为那些生物钟被打乱的人提供控制强迫性饮食的新方法”。Panda说。

相关论文信息：DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2018.08.004