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如果X与大部分晚期膀胱癌患者一样，她可能现在已经死了。在第一次确诊后，她接受了标准化疗。结果失败了。然后，她参加了一个药物临床试验，该药物最初被批准用于治疗其他肿瘤，但科学家希望知道，它是否能作用于转移性膀胱癌。结果似乎不行——参与试验的其他患者进展情况均不好。

但X却好于预期。美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）计算生物学家Barry Taylor表示，她的肿瘤完全消失了。X正是在该中心接受治疗。现在，5年多过去了，她依然健康且没有复发。

X是一名特殊的响应者。这部分人十分稀少，他们对一种疗法有非常大的正响应，而这种疗法可能对其他大多数患者作用很小或毫无效果。这种响应并非仅限于癌症。例如，免疫学家已经发现了一些人艾滋病病毒测试呈阳性，但却没有艾滋病症状。

显然，超级响应非常少见，这让科学家很难进行研究。他们轶事般的属性似乎能否定生物医学研究取得的统计结果。但在一项临床试验中，即便有若干超级响应者，一种药物也很难获得批准，因为它无法改变大多数患者的健康。这就意味着研究人员或药品企业缺少动机研究超级响应背后的机制。

但当更多的癌症超级响应案例出现在出版的科学文献中，以及能在分子水平剖析患者情况的技术的出现，这种忽视情况开始被扭转。在X患者的案例中，基因序列揭示，她的肿瘤出现了一种突变，这也解释了她的癌症为何特别易受这种药物的攻击。这似乎能帮助研究人员预测其他患者对潜在疗法的响应。

约翰斯·霍普金斯基墨尔癌症中心癌症专家Kenneth Kinzler说，这种相对较新的能力能综合描绘一个肿瘤的基因、转录组（基因表达）和代谢组（新陈代谢过程），以增加找到异常值背后原因的机会。

超常特征

马里兰州国立癌症研究所（NCI）的Barbara Conley表示，有关超级响应者的定义并非被普遍接受。Conley正在指导超级响应者创新项目（ERI），该项目旨在剖析这些患者的特征。ERI认为，当一个肿瘤消失，或者患者比其他接受同样治疗的人活的时间长90%，那么就出现了超级响应。对于难以治疗和晚期癌症而言，超级响应是指在至少6个月里，治疗使得肿瘤衰退至少30%，而接受同样治疗的患者的肿瘤仅衰退10%。

例如，在X的病例中，她的肿瘤基因组中的结节性硬化综合征1基因出现了突变，该基因涉及调节细胞生长和增殖的通路。作用于X的药物能抑制该通路的信号。

但这无法完全解释X出现超级响应的原因。针对与X共同参与试验的其他13个患者的肿瘤样本分析结果显示，4位患者也出现了同样的基因变异，但该药物仅让他们暂时缓解。为了更好地理解X和其他超级响应者，ERI希望对更大范围的参数进行全面分析，其中包括患者的病历、DNA变化、不同基因的RNA水平和新陈代谢通路。

前MSKCC肿瘤学家Vincent Miller也指出，目前针对超级响应的观念正在改变，并认为应该寻找更多的这样的个体。现任基础医学公司首席医学官的Miller说，任何肿瘤学家都有少量患者在没有明显解释的条件下肿瘤消失了。

ERI鼓励临床医生与那些对一种药物出现超级响应的患者取得联系。Conley表示，那时，一个跨学科评估将决定是否需要进行更多的全面分析。最初的几个ERI样本开始陆续到来，研究人员将使用最新的设备进行全基因测序。贝勒医学院人类基因测序中心David Wheeler表示，全基因测序是理想的，因为它提供了最完整的基因信息。但它也需要足够的样本、时间和金钱。当样本很小或肿瘤纯度很低时，该团队将只关注蛋白质编码的基因。

现在，ERI正处于试验阶段，如果成功，它将扩大规模，例如，帮助肿瘤治疗中心在其生物信息库中寻找超级响应者。

全面试验

相关样本研究项目的最优先工作是提取足够的核酸，从而进行外显子组和信使RNA测序等复合分析。一些DNA还被送到基础医学公司，以便一次性发现和证实4类DNA改变：DNA链基础的替换、基因插入和删除、基因复制份数的改变、结构的重新排列。理论上，如果样本产生足够的核酸数量，全基因组测序和DNA甲基化分析等其他类型的测验将能被完成。

而一个潜在的复杂性是，手术或活组织检查提取的肿瘤样本通常被放入福尔马林中，然后进行石蜡包埋。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE)标本在医学中心是标准化的，而且受到病理学家的偏爱，当希望在显微镜下研究肿瘤的细胞形态学时，他们能十分容易地切下薄片。

但负责指导分子特性实验的分子生物学家Erik Zmuda表示，该过程能产生核酸交链作用，也能够氧化和剪切这些分子。实际上，存在这样一种风险，表明超级响应的基因组信号实际是FFPE的人工产品。因此，对于肿瘤基因组研究而言，研究人员更喜欢冷冻组织。

Zmuda及其同事认为应该寻找一种方式，帮助病理学家继续使用他们偏爱的FFPE样本储藏方法，同时允许分子生物学家以其需要的分辨率描述样本。该团队希望找到肿瘤样本中的FFPE指示器，以便计算其对数据的影响。该团队正在开发一种能校正相关影响的算法，以便更容易比较FFPE和冷冻样本的数据。

默克公司前肿瘤部主任Stephen Friend提到，与寻找癌症超级响应者相比，其他领域拥有更悠久的传统。例如，在艾滋病流行初期，免疫学家就注意到一些人可能艾滋病病毒（HIV）测试呈阳性，但没有出现症状。这一异常情况起因于一种突变，其改变了HIV感染的免疫细胞类型的表面蛋白，因此能阻止HIV进入细胞。

这种特殊变异和疾病间的联系有时能带来靶向药物。但Friend表示，基因不是简单的黑白世界——某种突变会导致所有患者出现相同的临床特点。环境因素和其他基因变异也会发生作用。他指出，这也可能是靶向药物不会对所有出现此类突变的患者100%起作用的原因。

稀有信号

在一项临床试验中，科学家为数字而战：例如，确保有充足的病例和控制组数量，以辨别一种药物是否有效。IBM公司研究人员Gustavo Stolovitzky提到，他们致力于寻找全球趋势而非个别人群。

Stolovitzky表示，显然，异常值太过稀少，很难有许多统计功效。但他也表示，相反，超级响应是一个难以被忽视的强有力信号。如果科学家在ERI等数据库中寻找超级响应者，可能会发现20个，甚至50个案例出现。“这是我们可以统计的数据。”Stolovitzky说。如果是这样，人们将有可能发现有助于解释超级响应者如何获得成功的模型。

在描述异常值时，科学家将不知道哪些分子信号是决定性的，哪些需要进行全面分析——基因测序数据、基因表达数据、临床数据和其他评估结果。但对比这些资料是棘手的：例如，加州大学圣迭戈分校计算生物学家Trey Ideker指出，对比基因序列通常是一个挑战。“我们测序这些个体，而他们就像雪花。”他说，即便患有相同类型肿瘤的人，他们的模型也是独一无二的。

Ideker说，解决这种多样性的一个方式是将肿瘤视为一个疾病路径，这里基因组群在细胞中协同活动执行机能。当在路径水平进行分析时，他指出，模型就出现了。例如，研究人员可能发现一种癌症中貌似不同的突变全在一个特定路径中，意味着它们能损害相同的细胞机能。

但Ideker指出，这些网络模型无法完全解释超级响应的生物化学因素，不过它们能指示未来需要开发什么。重要的是，通过考虑路径，一个超级响应者就变成了一个组群的一部分。即便它们不是一个大群体，这个人也不再是一个“异类”。

这里，异常值必须经过严格筛选。Friend表示，只有这样才能得出良好结论，尽管事实是它仍是一个人的简述。Taylor也对此表示同意。不过，他说：“尽管如此，我们仍应致力于探索最显著的异常应答，以确保给患者最大的回报。”（张章）

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