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■本报记者 胡珉琦

人造精子的相关进展既是不育症患者的福音，也有可能为基因诈骗做嫁衣裳。这也正应了这句话:科学技术始终是一把双刃剑。技术如何发挥作用，在于人类如何使用它们。

在美国，不孕不育影响10%到15%的夫妇。而在英国，六分之一的夫妇有生育困难问题，其中，40%的“责任”在男方。三分之一的不孕夫妇经过一系列复杂检查后仍然无法确定不孕的原因。

近日出版的Cell Report杂志显示，来自美国干细胞生物学&再生医学研究所和蒙大拿州立大学的科学家们成功地由人类皮肤制造出了精子前体细胞，这一技术的实现将使男性不育症的诊断和治疗获得新的办法。

人造精子由来已久

关于人造精子的研究由来已久。早在2009年，Stem Cells and Development就曾刊文介绍了英国纽卡斯尔大学的科研人员首次用小鼠胚胎干细胞造出精子。它们利用一种含有视黄酸等物质的培养介质，对含有X和Y两种染色体的男性胚胎干细胞进行培养，并促使其实现完全的减数分裂，最终培养出含有23条染色体的试管精子。

胚胎干细胞（ES细胞）是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞，医学上称为“万用细胞”。这项研究的局限在于，造出人工精子的胚胎干细胞本身取自于生命最初阶段的胚胎。

而干细胞生物学&再生医学研究所和蒙大拿州立大学的这项研究的进展则体现在，它是通过诱导由不育男性皮肤细胞制备的具有胚胎干细胞功能的诱导多能干细胞（iPS细胞），产生精子前体细胞，并移植到小鼠睾丸，使其发育成精子。

不过，在研究人员看来，这项研究并不只是为了用人工精子达成生育的目的。他们发现，不孕不育的遗传原因在男性中尤其普遍，最常见的原因是由于Y性染色体上关键基因的自然缺失。因此，他们希望为精子发育研究提供一个实验模型，通过iPS细胞在培养基中形成精子前体细胞的过程，来理解发育早期使精子前体细胞和精子能够产生的基本决策。这项研究就有在细胞水平上临床治疗的潜力，从根本上解决男性不育的问题。

人体ES细胞技术获突破

用患者高度分化的体细胞移到去核卵母细胞中形成重组胚，形成囊胚后，从囊胚中分离内细胞团，内细胞团经过建系过程拿到稳定的ES细胞系，使之定向分化为所需的特定细胞类型，也被称为治疗性克隆。

在生物学上，高度分化的细胞可以逆转成胚胎性的未分化性的细胞，也就是ES细胞，这是一个巨大的突破。ES干细胞不但是研究人类发育、了解先天异常及单基因遗传病发病机制的唯一模型细胞，还可通过定向分化诱导，具有再生各种组织器官的功能。

但是，中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所研究员李劲松告诉《中国科学报》记者，体细胞逆转成ES细胞在人类身上的成功率一直不高，因为从囊胚分离胚胎干细胞建系效率不高，这是治疗性克隆面临的首要难题。该技术还涉及定向分化成某一特定的细胞、组织，这是第二个难题。此外，生成的器官或组织进行移植治疗，也潜伏着危险，一些尚未分化成相应组织的剩余胚胎干细胞可能会失去控制，进行无序分化，引发恶性肿瘤。

“这几项关键技术的突破依赖于科学对人类体内发育机制有足够深入的了解，有了这个前提，人类才有可能在体外重复这些过程。”李劲松说，就现阶段而言，科学研究的水平并没有达到这个程度。

值得一提的是，去年美国俄勒冈健康科学大学的研究人员使用“体细胞克隆技术”，向女性提供的卵细胞内植入他人皮肤细胞的细胞核，首次成功制作了能够分化成各种组织的ES细胞。

研究小组将122个卵细胞去除细胞核，植入了他人皮肤细胞的细胞核，结果有21个发育到了囊胚的阶段。取该组织的一部分进行培养，然后其中共6个成为了ES细胞。促使ES细胞分化成心肌后，研究小组还确认了脉动。

“尽管治疗性克隆真正应用于人体的疾病治疗还有很长一段路要走，但可以预见的是，这项技术的革命性进展将加速出现。”李劲松表示。

iPS细胞使用须慎重

不过，对于这种治疗性克隆技术，学界的争议从来没有停止过。反对者认为，进行胚胎干细胞研究就必须破坏已经形成的胚胎，而胚胎是人尚未成形时生命的最初形式。

2006年，日本京都大学教授山中伸弥首次提出用iPS细胞代替ES细胞。这是一种利用病毒载体将四个转录因子的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的细胞类型，它在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。

iPS细胞一度受到热捧。在李劲松看来，尽管它的转化效率比ES细胞高，但重编程过程中细胞遗传物质的稳定性会受到影响，致癌风险更高。

2009年，美国科学家发现了一种方法，可以将iPS细胞中因转化需要而植入的基因在“完成任务”后被“扫地出门”，从而将潜在的危险因素清除掉，且保证已经形成的iPS细胞功能正常发挥。

但李劲松认为，致癌的风险并不是因为转录因子的存在本身所导致的，而是这些因子在参与重编程的过程中所产生的，而这种隐患并不会随着因子的去除而消失。事实上，他认为可能需要更多的转录因子参与，从而维持重编程过程中细胞遗传物质的稳定性。

因此，他倾向于认为ES细胞优于iPS细胞，对于iPS细胞的使用须更慎重。

潜在伦理问题

早在直接用小鼠的ES细胞培育出精子并使卵子受精的尝试中，培育出的小老鼠在出生后几个月全部死去。这也意味着ES细胞诱导分化获得的细胞的功能和安全性并不稳定。尽管干细胞生物学&再生医学研究所和蒙大拿州立大学的这项研究培育出了人类精子细胞，但是iPS细胞分化过程的风险更高，人造精子的质量只有达到与正常产生的精子质量等同，才能被用来与卵子结合。

不过李劲松表示，人造精子技术的实现可以让科学家获得得到更多人造精子的机会，从而对大量人造精子进行分析，目前科学技术已经可以对单细胞精子进行测序，明确精子的质量。

而对于这项技术更大的质疑则来自于医学伦理。英国法律禁止用实验室制造出的精子或卵子进行不育症的治疗，尽管这项技术对他们而言是一种“福音”。一个可怕的潜在风险是，理论上，任何一个男性的皮肤细胞都可以被轻易的获得，一些别有用心的人就可能会从他们希望成为自己孩子父亲的男性身上盗取基因样本，一个男性可能在毫不知情的情况下成为世界上许多个孩子的父亲，从皮肤细胞培育精子可能导致基因欺诈行为。

这也再次印证了一个观点，科学技术始终是一把双刃剑。技术如何发挥作用，在于人类如何使用它们。