2013年11月10日，国际著名杂志Nature Genetics在线发表了安徽医科大学皮肤病研究所和深圳华大基因研究院共同完成的银屑病大规模全基因组外显子测序发现疾病易感基因编码区功能性变异研究成果。
银屑病是一种常见的反复发作、以表皮增殖和炎症为特征的免疫相关性皮肤病，严重的影响健康和生活质量。遗传因素在银屑病发病中起着重要作用，连锁分析和候选基因研究方法发现了银屑病一批易感位点并筛选出银屑病的潜在易感基因，为银屑病的后续易感基因研究奠定了基础。近年来，随着生命科学和遗传学的发展，全基因组关联研究（GWAS）已成为目前寻找复杂疾病易感基因的重要途径，较好的揭示了基因组上易感基因/位点上与人类疾病对应关系，尽管目前尚不能全面解释易感基因/位点在疾病发病机制中的作用，但是为后续疾病发病机制研究提供了依据。目前国际上运用GWAS方法已累计发现40多个银屑病易感基因/位点，极大推进了银屑病的遗传学研究进程。
然而GWAS发现的复杂疾病相关遗传变异大多位于基因的非功能区内，仅能直接解释约10-15%的疾病易感性，因此，单独用SNP为遗传标记的GWAS并不能发现疾病的全部遗传变异，因而很难全面揭示疾病的遗传易感性，尤其是很难直接发现与疾病相关的外显子区编码遗传变异即直接改变蛋白结构和功能的致病变异。近年来，DNA测序技术和方法不多得到创新和改良，在保证基因组测序精确度的前提下，操作程序逐步优化，测定通量急速增加，甚至达到传统Sanger测序法的数百倍至数千倍，测序成本也在不断下降。在此背景下，“新一代测序技术”（NGS）即全基因组外显子测序应运而生，成功实施弥补了GWAS的上述缺陷。通过全基因组外显子测序和靶向测序技术，有望找到银屑病发病直接相关的功能性致病变异，与GWAS发现银屑病常见变异形成优势互补，全面揭示银屑病的遗传学发病机制，发现银屑病药物靶点，进而为疾病药物研发、疾病预防、诊断和治疗提供新的契机，为将来实现优化的个体化诊断、治疗奠定坚实的基础。
本研究主要是探索基因功能性编码变异在银屑病遗传学发病机制上的作用，在两个独立中国汉族人群（包括21,309例样本）中对基因功能性编码变异进行大规模测序分析研究。首先，对781例患者和676例对照样本的全基因组外显子测序数据进行全基因非同义编码变异分析，并在9,946例患者和9,906例对照的1,326个候选基因的靶向测序数据进行验证。在既往GWAS发现6个银屑病易感基因中发现了7个常见（MAF>5%）和低频(MAF<1)的非同义编码变异与银屑病发病相关，主要位于IL23R和GJB2基因上外显子上的两个独立的低频错义变异和LCE3D、ERAP1、CARD14和ZNF816A基因外显子上的5个常见错义变异。本研究主要是基于前期GWAS研究成果，在既往GWAS发现的银屑病易感基因基础上发现了多个与疾病发病相关的基因编码区功能性变异，不仅证实了GWAS研究对复杂疾病易感基因研究的重要性，同时进一步推进了银屑病遗传学研究的进程。
本研究不仅揭示基因编码区变异，至少是低频或者罕见功能性编码变异在银屑病的遗传学发病过程中具有有限的贡献，而且对其他复杂疾病外显子测序研究搜寻疾病易感基因编码变异具有借鉴作用。相关研究阐释了银屑病发病机制中遗传因素贡献的复杂性，未来仍需大量深入研究来提高对银屑病及其他复杂疾病发病机制的理解和解释易感基因在银屑病发病中的具体作用机制，同时也进一步揭示了既往GWAS发现的疾病易感基因对于阐释疾病的遗传学发病机制的重要性。
