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论文标题：Epigenetics and the Tumor Microenvironment in Neuroendocrine Tumors

论文链接：https://www.mdpi.com/2072-6694/18/1/69

期刊名：Cancers

期刊链接：https://www.mdpi.com/journal/cancers

近年来，神经内分泌肿瘤 (NENs) 的发病率持续上升，而治疗效果因耐药机制的产生而受限。鉴于此类肿瘤突变率较低，且有证据表明表观遗传修饰在其发病机制和耐药性中起着重要作用。因此本文综述了最新研究进展，探讨了表观遗传机制与肿瘤微环境在神经内分泌肿瘤发生、发展及治疗抵抗中的作用，旨在为改善患者治疗反应和预后提供新的潜在途径。

1.神经内分泌肿瘤概述

神经内分泌肿瘤是一组罕见的上皮性恶性肿瘤，具有高度异质性。此类肿瘤起源于遍布全身的神经内分泌细胞，最常见于胃肠胰 (GEP) 和支气管肺系统，其症状常与血管活性胺及激素的释放相关 (表1)。

表1. 神经内分泌肿瘤类型、WHO分级标准及其与遗传综合征/基因突变的关联

2. 神经内分泌肿瘤的表观遗传学

表观遗传学指在不改变DNA序列的前提下，通过DNA及其相关蛋白的化学修饰所引起的、可遗传且稳定的基因表达变化。常见的表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰以及非编码RNA的调控 (图1)。

图1. 神经内分泌肿瘤中表观遗传机制与肿瘤微环境之间的相互作用示意图。

DNA甲基化

DNA甲基化由DNA甲基转移酶催化，其模式的紊乱可引起基因表达改变，从而导致细胞发生恶性转化。图2展示了在肺 (A)、胰腺 (B)、胃肠道 (C) 神经内分泌肿瘤及甲状腺髓样癌 (D) 中，促进肿瘤进展的表观遗传修饰改变类型。

图2. (A) 肺神经内分泌肿瘤中导致肿瘤进展加速的表观遗传修饰改变类型；(B) 胰腺神经内分泌肿瘤中的相关改变；(C) 胃肠道神经内分泌肿瘤中的相关改变；(D) 甲状腺神经内分泌肿瘤中的相关改变

组蛋白修饰

组蛋白修饰通过调控染色质状态影响基因表达。在神经内分泌肿瘤中，其异常具有组织特异性：肺NETs中Notch1因去乙酰化而沉默；胰腺NETs因MEN1缺失导致H3K4三甲基化丢失；侵袭性甲状腺髓样癌则伴随EZH2/SMYD3上调，共同促进肿瘤进展。

非编码RNA

非编码RNA (miRNA/lncRNA) 通过转录后调控影响基因表达，其失调广泛参与神经内分泌肿瘤的发展。在不同类型肿瘤中，特定非编码RNA如miR-21、miR-375及lncRNA HOTAIR等呈现异常表达，通过调控关键信号通路 (如Notch、Hippo) 促进肿瘤增殖与进展。

新兴表观遗传机制

RNA甲基化与染色质重塑是神经内分泌肿瘤中的两类新兴表观遗传机制。m⁶A等RNA修饰可通过调节桥粒蛋白编码基因影响肿瘤侵袭；SWI/SNF等染色质重塑复合物则通过改变核小体结构调控包括神经内分泌标志物在内的下游基因表达，共同参与肿瘤进展。

3. 神经内分泌肿瘤中的肿瘤微环境

神经内分泌肿瘤的肿瘤微环境是一个包含免疫细胞、基质细胞和细胞外基质的复杂体系，它通过与肿瘤细胞相互作用，调节肿瘤发展、转移及免疫逃逸。免疫细胞 (如TILs) 和癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 可通过分泌因子及诱导表观遗传改变 (例如EZH2上调、启动子甲基化变化) 影响肿瘤行为与治疗反应。

4. 结论

本综述表明，表观遗传机制在神经内分泌肿瘤的发生发展中起着重要作用，不仅可作为潜在治疗靶点，也为预后与诊断提供了生物标志物。同时，肿瘤微环境通过表观遗传调控与肿瘤细胞相互作用，共同促进肿瘤进展。未来需进一步揭示二者间的分子网络，以推动并开发更有效的治疗策略。

5. 原文信息

https://www.mdpi.com/2072-6694/18/1/69

阅读英文原文

Castenetto, A.; Gagliano, T. Epigenetics and the Tumor Microenvironment in Neuroendocrine Tumors. Cancers 2026, 18, 69.

Cancers 期刊介绍

主编：Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域的各个方面。目前，期刊已被SCIE、Scopus、PubMed等重要数据库收录。

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