|
|
|
|
|
阿司匹林可以直接乙酰化修饰 SIRT1 蛋白的关键位点 |
|
|
阿司匹林，又名乙酰水杨酸盐，最早用于抗炎和镇痛，是世界上使用最广泛的药物之一。近年来，阿司匹林也被用于保护心脏、抗血栓和预防肿瘤。阿司匹林的药物机理主要有两个途径，一方面水解成水杨酸发挥作用，另一方面对底物进行乙酰化，调控多方面的生理过程。然而，除了阿司匹林的经典乙酰化底物环氧合酶，阿司匹林的其他乙酰化底物仍未得到全面的研究。
2024年3月，复旦大学余巍课题组在Advanced Science在线发表文章“Aspirin-mediated acetylation of SIRT1 maintains intestinal immune homeostasis”，发现阿司匹林可以直接乙酰化修饰 SIRT1 蛋白的关键位点发挥其抗肿瘤和缓解肠道炎症的重要作用。
乙酰化修饰，是蛋白质翻译后修饰的一种，在调控蛋白质功能、染色质结构和基因表达中起重要作用。SIRT1是 III 类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)中最为保守，研究最广泛的一类 NAD+依赖的去乙酰化酶，可以调节多种细胞的生理过程，包括代谢、分化、炎症、衰老、凋亡、增殖和细胞周期等。
余巍课题组发现阿司匹林能够直接乙酰化 10 种 HDACs 蛋白，包括研究最多的 NAD+依赖的去乙酰化酶 SIRT1。在体外实验中，阿司匹林可以对 SIRT1 蛋白的关键位点 赖氨酸进行乙酰化修饰，降低 SIRT1 蛋白与底物的结合亲和力，从而抑制 SIRT1 蛋白的去乙酰化酶活性。在此基础上，研究人员发现阿司匹林处理可以增强肿瘤细胞中SIRT1的下游底物p53 蛋白的乙酰化水平，并促进 p53 蛋白依赖的细胞凋亡，抑制结直肠肿瘤的生长，而这一过程依赖于阿司匹林对 SIRT1 蛋白的乙酰化修饰。
赖氨酸乙酰化是一种细胞内动态的翻译后修饰过程，并且具有可逆性。该修饰过程在细胞中受到乙酰基转移酶和去乙酰化酶的调控。在没有使用阿司匹林处理的细胞中，研究人员发现 SIRT1 蛋白的乙酰化修饰也受到乙酰基转移酶 CBP的调控。
最后，研究人员构建了模拟乙酰化突变的SIRT1-KQ Knock-in小鼠，发现KQ Knock-in 在 DSS 诱导的急性结肠炎小鼠模型中具有保护作用，而阿司匹林喂食可以缓解DSS诱导的野生型小鼠急性结肠炎，但对KQ Knock-in小鼠没有保护作用。结果表明，阿司匹林通过对 SIRT1 蛋白关键赖氨酸位点进行乙酰化修饰，发挥缓解肠道炎症的作用。此研究为使用阿司匹林进行抗肿瘤和肠道炎症的治疗提供了理论基础，并首次揭示 SIRT1 蛋白上乙酰化修饰调控其去乙酰化酶活性，为针对SIRT1的关键位点进行干预而抑制肿瘤和肠道炎症提供了理论基础，丰富了对 SIRT1 蛋白功能调控的认识，具有重要的意义。
本研究受到国家自然科学基金和科技部重点研发计划资助。复旦大学博士研究生谢良国，李超群博士，王超博士，吴真博士为本文第一作者，余巍教授和于肖飞研究员为共同通讯作者，复旦大学林金钟教授，丁琛教授，张旭敏教授和陆平研究员，以及上海交通大学医学院附属新华医院刘辰莹研究员对该研究提供大量帮助。（来源：科学网）
