当前位置:科学网首页 > 小柯机器人 >详情
研究揭示caspases靶向GSDMD的结构机制
作者:小柯机器人 发布时间:2020/3/2 13:19:19

中科院生物物理所丁璟珒和清华大学邵峰研究组揭示了细胞焦亡过程中自加工半胱天冬酶(caspases)靶向GSDMD的结构机制。2020227日,《细胞》杂志发表了这一成果。

他们发现,产生p10产物的位点特异性caspase-4 / 11自动加工,对于裂解GSDMD和诱导细胞焦亡是必要且充分的。p10形式的自动加工caspase-4 / 11以高亲和力结合GSDMD-C结构域。自动加工和未加工的capase-11的结构比较可确定自动加工诱导的β折叠。在caspase-4 / 11-GSDMD-C复合物晶体结构中,β片组织了疏水性GSDMD结合界面,只有p10形式的caspase-4 / 11才可能结合。

结合促进二聚化介导的caspases激活,使得切割不依赖于切割位点四肽序列。Caspase-1-GSDMD-C复合物的晶体结构显示出相似的GSDMD识别模式。他们的研究揭示了caspases的前所未有的底物靶向机制。疏水界面为开发对细胞焦亡caspases特异性的抑制剂提供了更多的可能性。

研究人员介绍,炎症小体激活的caspase-1LPS激活的caspase-11 /4/5裂解细胞焦亡执行蛋白GSDMD。从GSMDD-C-末端结构域切割并暴露孔形成结构域。Caspase如何识别GSDMD及其与caspase激活的联系尚不清楚。

附:英文原文

Title: Structural Mechanism for GSDMD Targeting by Autoprocessed Caspases in Pyroptosis

Author: Kun Wang, Qi Sun, Xiu Zhong, Mengxue Zeng, Huan Zeng, Xuyan Shi, Zilin Li, Yupeng Wang, Qiang Zhao, Feng Shao, Jingjin Ding

Issue&Volume: 2020-02-27

Abstract: The pyroptosis execution protein GSDMD is cleaved by inflammasome-activated caspase-1and LPS-activated caspase-11/4/5. The cleavage unmasks the pore-forming domain fromGSDMD-C-terminal domain. How the caspases recognize GSDMD and its connection withcaspase activation are unknown. Here, we show site-specific caspase-4/11 autoprocessing,generating a p10 product, is required and sufficient for cleaving GSDMD and inducingpyroptosis. The p10-form autoprocessed caspase-4/11 binds the GSDMD-C domain witha high affinity. Structural comparison of autoprocessed and unprocessed capase-11identifies a β sheet induced by the autoprocessing. In caspase-4/11-GSDMD-C complexcrystal structures, the β sheet organizes a hydrophobic GSDMD-binding interface thatis only possible for p10-form caspase-4/11. The binding promotes dimerization-mediatedcaspase activation, rendering a cleavage independently of the cleavage-site tetrapeptidesequence. Crystal structure of caspase-1-GSDMD-C complex shows a similar GSDMD-recognitionmode. Our study reveals an unprecedented substrate-targeting mechanism for caspases.The hydrophobic interface suggests an additional space for developing inhibitors specificfor pyroptotic caspases.

DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.002

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30146-X

期刊信息
Cell:《细胞》,创刊于1974年。隶属于细胞出版社,最新IF:36.216
官方网址:https://www.cell.com/